Medizinische Klinik A

Besucher*innen unabhängig vom Immunisierungsstatus sowie andere externe Personen
Alle Besucher*innen (ab dem Grundschulalter) sowie Dienstleister*innen, Handwerker*innen und andere dienstliche Besucher*innen müssen unabhängig von ihrem Immunisierungsstatus beim Einlass einen negativen dokumentierten Antigen-Schnelltest (nicht älter als 24 Stunden) oder einen negativen PCR-Test (nicht älter als 48 Stunden) vorweisen. Das heißt, auch geimpfte und/oder genesene Personen müssen zwingend ein negatives Testergebnis vorlegen können.

Bitte beachten Sie: Medizinisch notwendige Begleitpersonen wie Eltern, Erziehungsberechtigte oder Betreuer gelten nach einem Erlass des Landes NRW nicht als Besucher*innen. Für sie gelten je nach Fall die Vorgaben für ambulante beziehungsweise stationäre Patient*innen.

Ambulante Patient*innen (3G-Regelung)
Für ambulante Patient*innen gilt die 3G-Regelung: Sie müssen entweder vollständig geimpft oder genesen sein oder einen dokumentierten negativen Antigen-Schnelltest (nicht älter als 24 Stunden) oder einen PCR-Test (nicht älter als 48 Stunden) vorweisen. Der Nachweis von 3G gilt auch für Kinder und Jugendliche ab dem Grundschulalter. Ein Schülerausweis als Nachweis ist im Krankenhaus nicht ausreichend. Bei symptomfreien Kindern unter 6 Jahren muss kein Test vorgelegt werden.

Diese 3G-Regelung gilt auch für medizinisch notwendige Begleitpersonen. Begleitpersonen sind nur zulässig, wenn dies aus medizinischen oder persönlichen Gründen zwingend erforderlich ist (z.B. bei Kindern, bei Geburten, Personen mit Behinderungen).

Stationäre Patient*innen
Patienten, die geplant stationär aufgenommen oder ambulant operiert werden, müssen einen negativen PCR-Test (nicht älter als 48 Stunden) nachweisen. Andere stationäre Patient*innen werden weiterhin kurz vor dem stationären Aufenthalt durch das UKM in der UKM-Corona-Teststelle getestet. Diese Regelung gilt auch für medizinisch notwendige Begleitpersonen, die zusammen mit Patient*innen stationär aufgenommen werden.

Stationäre aufgenommene Begleitpersonen mit 2G dürfen die Cafeteria besuchen und vor Ort essen. Für nicht geimpfte und/oder genesene stationär aufgenommene Begleitpersonen gilt: Jeweils eine Begleitperson pro Patient (keine Kinder oder weitere Personen zusätzlich) hat mit einem tagesaktuellen und offiziellen Antigen-Schnelltesttest (nicht älter als 24 Std.) Zutritt zur Cafeteria und darf die gewählte Verpflegung ausschließlich „to go“ mitnehmen. Ein Verzehr vor Ort ist nicht gestattet.

Notfälle
Notfälle werden weiterhin auch ohne den Nachweis einer Immunisierung oder Testnachweis behandelt, hier erfolgen notwendige Test in den Notaufnahmen.

Bitte beachten Sie: Um unsere Patienten, Mitarbeitenden und Besucher vor einer Infektion zu schützen und die Ausbereitung von SARS-CoV2 einzudämmen, ist in allen Gebäuden des UKM das Tragen einer medizinischen Maske (OP-Maske oder FFP2-Maske) erforderlich. Stoffmasken können nicht verwendet werden. Achtung: Auch FFP-Masken mit Ausatemventil sind nicht erlaubt.

Für den Besuch des UKM dürfen Sie Ihre eigenen, privaten Masken nutzen. Sollten Sie keine Maske dabei haben, stellen wir Ihnen für Dauer ihres Aufenthaltes im Klinikum an der jeweiligen Pforte einen geeigneten Schutz zur Verfügung.

Das Betreten der Gebäude ist ohne medizinische Maske nicht gestattet.

Informationen für stationäre Patient*innen

Patient*innen, die geplant stationär aufgenommen oder ambulant operiert werden, müssen einen negativen PCR-Test (nicht älter als 48 Stunden) nachweisen. Andere stationäre Patient*innen werden weiterhin kurz vor dem stationären Aufenthalt durch das UKM in der UKM-Corona-Teststelle getestet. Diese Regelung gilt auch für medizinisch notwendige Begleitpersonen, die zusammen mit Patient*innen stationär aufgenommen werden.

Stationäre aufgenommene Begleitpersonen mit 2G dürfen die Cafeteria besuchen und vor Ort essen. Für nicht geimpfte und/oder genesene stationär aufgenommene Begleitpersonen gilt: Jeweils eine Begleitperson pro Patient (keine Kinder oder weitere Personen zusätzlich) hat mit einem tagesaktuellen und offiziellen Antigen-Schnelltesttest (nicht älter als 24 Std.) Zutritt zur Cafeteria und darf die gewählte Verpflegung ausschließlich „to go“ mitnehmen. Ein Verzehr vor Ort ist nicht gestattet.

Informationen für ambulante Patient*innen | Ambulanzen und Sprechstunden

Für ambulante Patient*innen gilt die 3G-Regelung: Sie müssen entweder vollständig geimpft oder genesen sein oder einen dokumentierten negativen Antigen-Schnelltest (nicht älter als 24 Stunden) oder einen PCR-Test (nicht älter als 48 Stunden) vorweisen. Der Nachweis von 3G gilt auch für Kinder und Jugendliche ab dem Grundschulalter. Ein Schülerausweis als Nachweis ist im Krankenhaus nicht ausreichend. Bei symptomfreien Kindern unter 6 Jahren muss kein Test vorgelegt werden.

Diese 3G-Regelung gilt auch für medizinisch notwendige Begleitpersonen. Begleitpersonen sind nur zulässig, wenn dies aus medizinischen oder persönlichen Gründen zwingend erforderlich ist (z.B. bei Kindern, bei Geburten, Personen mit Behinderungen).

Der Schutz unserer Patientinnen und Patienten, unserer Mitarbeitenden und auch Ihr Schutz stehen für uns an erster Stelle.

Jeder Patient*in darf pro Tag für eine Stunde einen Besucher*in empfangen. Dies gilt ab dem ersten Aufenthaltstag. Besonders gefährdete Bereiche können abweichende Regelungen erlassen. Die einstündigen Besuche sind möglich in der Zeit von 8 bis 19 Uhr. Die Zutrittsberechtigung wird vor Ort erteilt. Bitte beachten Sie: Der Besuch durch eine weitere Person am selben Tag ist leider nicht möglich.

Alle Besucher*innen (ab dem Grundschulalter) müssen unabhängig von ihrem Immunisierungsstatus beim Einlass einen negativen dokumentierten Antigen-Schnelltest (nicht älter als 24 Stunden) oder einen negativen PCR-Test (nicht älter als 48 Stunden) vorweisen. Das heißt, auch geimpfte und/oder genesene Personen müssen zwingend ein negatives Testergebnis vorlegen können. Besuchende dürfen grundsätzlich keine Symptome einer möglichen COVID-19-Erkrankung haben.

Bitte beachten Sie: Medizinisch notwendige Begleitpersonen wie Eltern, Erziehungsberechtigte oder Betreuer gelten nach einem Erlass des Landes NRW nicht als Besucher*innen. Für sie gelten je nach Fall die Vorgaben für ambulante beziehungsweise stationäre Patient*innen.

Die öffentliche Teststelle der Münsterschen Haus- und Fachärzte (Medis Münster) am UKM hat den Betrieb zum 30.06.2021 eingestellt. Derzeit werden auf dem Gelände keine öffentlichen Testungen mehr durchgeführt. Personen mit Corona-verdächtigen Symptomen, fraglichem Kontakt zu Corona-Infizierten oder roter App-Warnung sowie Reiserückkehrer oder Lehrer:innen/Erzieher:innen wenden sich an den Hausarzt oder erfragen unter T 116117 die jeweils zuständige Teststelle und deren Öffnungszeiten. Alternativ hat die Stadt Münster eine Liste mit allen Teststellen in Münster zusammengestellt.

Die Teststelle des UKM, an der ausschließlich Patient:innen sowie stationär aufgenommene Begleitpersonen getestet werden, bleibt geöffnet.

Klinische Studien

Klinische Studien helfen, die  Behandlungsergebnisse stetig weiter zu verbessern. Daher beteiligt sich die Medizinische Klinik A an zahlreichen nationalen und internationalen multizentrischen Studien. Die Therapieoptionen, die wir hierbei anbieten können, sind naturgemäß Behandlungsansätze, die den neuesten Stand des medizinischen Fortschritts darstellen und der Allgemeinheit noch nicht zur Verfügung stehen.

Im Dezember 2019 hat das UKM außerdem eine Early Clinical Trial Unit (ECTU) für frühe klinische Studien (Phasen I und II) eröffnet, in der neue Therapieansätze für unsere Patienten untersucht werden. Ursprünglich initiiert und geleitet wird diese besondere Behandlungseinheit von der Medizinischen Klinik A für Hämatologie, Onkologie und Pneumologie und der Klinik für Neurologie, jedoch steht sie allen Abteilungen des UKM offen.
Die ECTU befindet sich innerhalb der Medizinischen Klinik A im Ostturm des Zentralklinikums auf Ebene 12. Die Studieneinheit ist aktuell mit vier Betten ausgestattet und unsere Patienten werden mit den modernsten medizinischen Geräten, die eine intensivmedizinische Betreuung ermöglichen, überwacht.
Die Durchführung klinischer Studien (Phasen I-IV) unterliegt in Deutschland einer strengen gesetzlichen Kontrolle. Die Berücksichtigung und Einhaltung von internationalen und nationalen Gesetzen, Richtlinien und Qualitätsanforderungen zusammen mit der hochmodernen Ausstattung der ECTU und dem speziell geschulten Personal garantieren eine sichere Überprüfung neuer Wirkstoffe auf Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit. Ziel ist es, unseren Patienten den Zugang zu den neusten Medikamenten und Behandlungsansätzen zu ermöglichen um ihre therapeutischen Möglichkeiten deutlich zu verbessern.

Falls Sie an einer klinischen Studie teilnehmen möchten oder allgemeine Informationen benötigen wenden Sie sich bitte an unsere wissenschaftliche Koordinatorin und Studienmanagerin Claudia Bieber-Tuschen oder an die Ansprechpartnerin des Studienteams der Medizinischen Klinik A, Christin Böwing.

TUD-MOSAIC-075 – in Rekrutierung –

Studientitel:

Midostaurin + Gemtuzumab Ozogamicin combination in first-line standard therapy for acute myeloid leukemia

Midostaurin in Kombination mit Gemtuzumab Ozogamicin als Erstlinientherapie für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

Zusammenfassung

Der Begriff „Leukämie“, auch Blutkrebs genannt, steht für eine Gruppe von Krebserkrankungen des blutbildenden Systems. Die einzelnen Formen unterscheiden sich bezüglich Häufigkeit, Ursachen, Behandlungsmöglichkeiten und Heilungsaussichten zum Teil stark voneinander. Leukämie geht von den Knochenmarkszellen aus und ist in der Regel durch eine stark erhöhte Zahl weißer Blutkörperchen im Blut gekennzeichnet. Die akute myeloische Leukämie (AML) erfordert eine intensive meist chemotherapeutische Therapie in mehreren Phasen. Diese multizentrische Studie mit Phase-I-Teil im 3+3 Studiendesign (MODULE) und einem randomisiert kontrollierten doppelblinden (MAGNOLIA) und randomisierten unverblindeten (MAGMA) Phase-II-Teil hat das Ziel i) eine sichere Dosiskombination von Gemtuzumab Ozogamicin (GO) und Midostaurin zu ermitteln (MODULE); ii) die Wirksamkeit von Midostaurin im Vergleich zu Plazebo in der Standardbehandlung von CBF-AML mit intensiver Chemotherapie und GO zu evaluieren (MAGNOLIA), und iii) die Wirksamkeit von GO in der Standardbehandlung von FLT3-mutierter AML mit intensiver Chemotherapie und Midostaurin zu beurteilen (MAGMA).

(Haupt-)Einschlusskriterien

Alle Phasen

  • Neudiagnostizierte AML nach WHO-Kriterien und entweder
    • t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1 oder
    • inv(16) oder
    • t(16;16)/CBFB-MYH11 oder
    • FLT3-ITD oder
    • FLT3-TKD,
  • unterschriebene Einwilligungserklärung nach Aufklärung,
     
  • ECOG 0-2,
     
  • Lebenserwartung > 14 Tage,
     
  • Adäquate Leber- und Nierenfunktion
    • ALAT/ASAT ≤ 2.5 x ULN;
    • Bilirubin < 2 x ULN;
    • Creatinin < 1.5 x ULN ODER Creatinin-Clearance > 40 mL/min
  • Leukozytenzahl < 30 x 109/L. (Hinweis: Hydroxyharnstoff ist erlaubt, um dieses Kriterium zu erfüllen)
(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • vorangegangene antineoplastische AML-Therapien, außer Hydroxyharnstoff, vorangegangene Behandlung mit Anthrazyklinen,
  • ZNS-Beteiligung,
  • Unkontrollierte Infektion,
  • Einnahme starker Induktoren von CYP3A4/5, die nicht vor Studieneinschluss abgesetzt oder ersetzt werden können.

 


 

IMGN632-0802 - in Rekrutierung -

Studientitel:

A Phase 1b/2 Study of IMGN632 as Monotherapy or Combination with Venetoclax and/or Azacitidine for Patients with CD123-Positive Acute Myeloid Leukemia

Eine Phase-1b/2-Studie mit IMGN632 als Monotherapie oder in Kombination mit Venetoclax und/oder Azacitidin bei Patienten mit CD123-positiver akuter myeloischer Leukämie

Die jährliche Inzidenzrate für AML scheint in den USA und der EU ähnlich zu sein und liegt zwischen 2,5 und 6 pro 100.000, was zu Schätzungen von bis zu 20.000 und 30.000 neuen AML-Fällen pro Jahr in den USA bzw. der EU führt. Es wird angenommen, dass eine Erstlinien-Chemotherapie bei AML bei ca. 70 % der Patienten im Alter von 60 Jahren oder jünger und bei ca. 50 % der älteren Patienten ein komplettes Ansprechen (CR) bewirkt. Trotz CR haben diese Patienten oft eine nachweisbare minimale Resterkrankung (MRD), und das Vorhandensein selbst geringer Mengen von AML nach Abschluss der Standardbehandlung sagt einen Rückfall und ein schlechtes Überleben voraus. Es gibt keine Standardbehandlung für diese Patienten. Daher stellen sie eine Patientenpopulation dar, bei der neuartige Therapien von Nutzen sein könnten.

Dies ist eine offene, multizentrische Phase-1b/2-Studie zur Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von IMGN632 und zur Bewertung der antileukämischen Aktivität von IMGN632, wenn es in Kombination mit Azacitidin und/oder Venetoclax bei Patienten mit rezidivierter und CD123-positiver AML in der Erstlinie verabreicht wird, sowie der antileukämischen Aktivität von IMGN632, wenn es als Monotherapie bei Patienten mit MRD (measurable residual disease/ minimale Resterkrankung)+ AML nach einer Erstlinienbehandlung verabreicht wird. In dieser Studie werden mehrere IMGN632-Dosierungen in Kombinations- und Monotherapieschemata untersucht, einschließlich (A) Azacitidin, (B) Venetoclax, (C) Azacitidin+Venetoclax und (D) Monotherapie bei MRD+ AML. Für die Kombinationsschemata A-C wird eine Phase-1b-Dosis-Eskalationskohorte die empfohlene Phase-2-Dosis von IMGN632 in diesem spezifischen Kombinationsschema definieren, gefolgt von einer Phase-2-Dosis-Expansionskohorte für jedes Kombinationsschema, um das Sicherheitsprofil weiter zu charakterisieren und die antileukämische Aktivität der verschiedenen Kombinationsschemata zu bewerten. Schema D wird mit einer Dosis-Expansionskohorte unter Verwendung der IMGN632-Monotherapie-Dosis und des Dosierungsplans auf der Grundlage der Sicherheitsdaten aus der ersten Phase-2-Studie (IMGN632-0801) eröffnet und wird keine Dosis-Eskalationsphase haben.

  • Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
  • Patienten müssen eine bestätigte Diagnose von AML (ausgenommen akute promyelozytäre Leukämie) gemäß der Klassifikation der WHO haben
  • ECOG Leistungsstatus ≤ 1. Wenn Sie aufgrund einer chronischen Behinderung nicht gehfähig sind, muss der Karnofsky-Leistungsstatus > 70 sein
  • Frühere behandlungsbedingte Toxizitäten müssen auf Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sein (außer Alopezie)
  • Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen muss weniger als 25 x 109 Zellen/L betragen. Hydroxyharnstoff kann nach Ermessen des behandelnden Arztes zur Kontrolle des Blutbildes vor Zyklus 1 Tag 1 eingesetzt werden
  • Patienten mit vorheriger autologer und allogener Knochenmarktransplantation sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit einer allogenen Transplantation müssen die folgenden Bedingungen erfüllen: Die Transplantation muss mehr als 120 Tage vor dem Datum der Verabreichung der Medikation in dieser Studie durchgeführt worden sein, der Patient darf keine aktive ≥ Grad 2 Graft-versus-Host-Krankheit haben und der Patient muss mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung von jeglicher systemischer Immunsuppression entbunden sein
  • Kandidat für eine Chemotherapie auf Platinbasis (gemäß den Referenzinformationen für die beabsichtigte Chemotherapie)

  • Patienten, die innerhalb von 14 Tagen (bzw. innerhalb von 28 Tagen bei Checkpoint-Inhibitoren) vor der Verabreichung von Medikamenten im Rahmen dieser Studie eine Krebstherapie, einschließlich Prüfpräparaten, erhalten haben (Hydroxyharnstoff ist vor Beginn der Studienbehandlung erlaubt). Patienten müssen sich bis zur Baseline von allen akuten Toxizitäten dieser vorherigen Therapie erholt haben
  • Patienten, die zuvor mit IMGN632 behandelt wurden
  • Patienten mit myeloproliferativer Neoplasma-bedingter sekundärer AML sind von der Dosis-Expansionsphase der Studie ausgeschlossen
  • Patienten mit aktiver AML des zentralen Nervensystems (ZNS) werden ausgeschlossen. Eine Lumbalpunktion muss nicht durchgeführt werden, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht auf eine ZNS-Beteiligung nach Einschätzung des Prüfarztes. Eine gleichzeitige Therapie zur ZNS-Prophylaxe oder Fortführung der Therapie bei kontrollierter ZNS-AML ist mit Zustimmung des Sponsors erlaubt
  • Patienten mit einer Vorgeschichte von sinusoidalem Obstruktionssyndrom/venöser Verschlusskrankheit der Leber
  • Klinisch relevante aktive Infektionen, einschließlich bekannter aktiver Hepatitis B oder C, HIV-Infektion oder Cytomegalie-Virus oder jede andere bekannte gleichzeitige Infektionskrankheit, die nach dem Urteil des Prüfarztes einen Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würde (Tests nicht erforderlich)
  • Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen (oder länger, wenn sie noch nicht vollständig genesen sind) vor der Aufnahme in die Studie einer größeren Operation unterzogen haben
  • schwerwiegende oder schlecht kontrollierte medizinische Zustände, die durch die Behandlung verschlimmert werden könnten oder die nach dem Urteil des Prüfarztes die Sicherheitsbewertung oder die Einhaltung des Prüfplans ernsthaft beeinträchtigen würden
  • schwangere oder stillende Frauen
  • frühere bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (≥ Grad 3)
  • frühere bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen auf Studienmedikamente und/oder einen ihrer Trägerstoffe

 


 

SHAPE - in Rekrutierung -

Studientitel:

Treatment of MDS/AML patients with an impending hematological relapse with azacitidine alone or in combination with pevonedistat - a randomized phase 2 trial

Behandlung von MDS/AML-Patienten mit einem drohenden hämatologischen Rezidiv mit Azacitidin allein oder in Kombination mit Pevonedistat - eine randomisierte Phase-2-Studie

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine heterogene Erkrankung der frühen myeloischen Zelldifferenzierung. Das Gesamtüberleben der Patienten ist mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate für Erwachsene von 15 % sehr niedrig. Die AML-Prognose kann jedoch stark variieren, abhängig vom Alter des Patienten bei der Diagnose, von Komorbiditäten und von den individuellen Merkmalen der jeweiligen Erkrankung. Myelodysplastische Syndrome (MDS) betreffen überwiegend ältere Menschen. Eine ineffektive Hämatopoese führt zu einer Zytopenie des Blutes, und MDS-Patienten haben ein insgesamt hohes Risiko für eine Krankheitsprogression zur AML. Eine intensive Induktionschemotherapie, gefolgt von mehreren Kursen der Konsolidierung, stellt die derzeitige Erstlinientherapie für Patienten mit AML dar. Dennoch entwickelt die Mehrzahl der Patienten ein hämatologisches Rezidiv und die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) bleibt die einzige kurative Option. Folglich wird dieses Verfahren weltweit mit zunehmender Häufigkeit durchgeführt. Doch auch nach einer alloSCT kommt es bei bis zu 60 % der Patienten zu einem Rezidiv, das mit einem schlechten Therapieverlauf verbunden ist: Das mediane Gesamtüberleben (OS) liegt bei nur 6 Monaten. Die verfügbaren Behandlungsoptionen für ein akutes hämatologisches Rezidiv nach alloSCT sind begrenzt und führen zu 2-Jahres-OS-Wahrscheinlichkeiten von 20 % oder weniger, was den Bedarf an effizienten Strategien zur Verhinderung des Auftretens eines Rezidivs unterstreicht. Dies ist eine multizentrische randomisierte Phase-II-Studie zur Behandlung von MDS und AML Patienten mit drohendem hämatologischem Rezidiv mit Azacytidin alleine (= Monotherapie) oder Azacytidin in Kombination mit Pevonedistat (= Kombinationstherapie). Es soll gezeigt werden, dass Pevonedistat und Azacitidin im Vergleich zu Azacitidin allein wirksamer sind, was das Erreichen einer MRD-Negativität (measurable residual disease) nach 3 Monaten Behandlung betrifft. Im Falle Ihrer Teilnahme werden Sie entweder die Kombinations- oder Monotherapie erhalten. Über die Auswahl des Behandlungsarms hat ein zuvor festgelegtes Zufallsverfahren entschieden. Diese Studie wendet sich an alle Patienten mit:

  • Rezidiv oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie mit NPM1 Mutation oder
  • Rezidiv oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie mit Phänotyp CD34+/CD117

  • AML oder MDS zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Erreichen einer CR mit konventioneller Chemotherapie und/oder allogener Transplantation
  • MRD-Positivität definiert wie folgt
    • a) NPM1mut-Status >1% im peripheren Blut oder Knochenmark, bestätigt durch Zentrallabor zum Zeitpunkt des Screenings bei NPM1-mutierten Patienten bei Diagnose oder
    • b) Patienten nach allogener Transplantation, die zum Zeitpunkt der Diagnose keine NPM1- Mutation trugen und zum Zeitpunkt des Screenings einen CD34+/CD117-Chimärismus im Blut oder Knochenmark <80% (bestätigt durch Zentrallabor) aufweisen
  • Noch in hämatologischer kompletter Remission (CR)

  • ANC <1.5 Gpt/L und Thrombozyten < 100 Gpt/L
  • Insuffiziente Nieren- und Leberfunktion
  • ECOG ≥2
  • Aktive und nicht kontrollierte Infektion
  • Leberzirrhose
  • Bekannte schwere kardiopulmonale Erkrankung
  • Diagnose oder Behandlung einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor Randomisierung

 


 

Q-HAM - in Rekrutierung -

Studientitel:

Quizartinib and High-dose Ara-C plus Mitoxantrone in Relapsed/Refractory AML with FLT3-ITD

Quizartinib und hochdosiertes Ara-C plus Mitoxantron bei rezidivierter/refraktärer AML mit FLT3-ITD

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine klonale maligne Erkrankung, die durch leukämische Blasten im Knochenmark und im peripheren Blut gekennzeichnet ist und somit eine normale Hämatopoese verhindert. Die Prognose wird weitgehend durch zytogenetische und molekulare Risikofaktoren, Alter, Leistungsstatus und vorbestehendes myelodysplastisches Syndrom (MDS) bestimmt. Trotz intensiver Chemotherapie bestehend aus Induktions- und Konsolidierungstherapie, ist das Langzeitergebnis von AML-Patienten nach wie vor schlecht, da weniger als 30 % der Patienten eine lang anhaltende Remission oder sogar Heilung erreichen. Diese schlechten Ergebnisse sind hauptsächlich auf das Nichtansprechen auf die Induktionschemotherapie sowie Rückfälle während und nach Abschluss einer intensiven Induktions- und Konsolidierungstherapie zurückzuführen. Darüber hinaus haben Patienten, die eine komplette Remission (CR) erreicht haben, ein hohes Risiko für einen Rückfall, insbesondere innerhalb der ersten zwei Jahre nach Abschluss der Chemotherapie. Die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) bleibt zumeist die einzige kurative Option. Im vorliegenden Protokoll wird die Wirksamkeit von Quizartinib in Kombination mit HAM (Hochdosis-Cytarabin, Mitoxantron) im Vergleich zu historischen Kontrollen auf der Grundlage des Matched-Threshold-Crossing-Ansatzes geprüft. Nach der Salvage-Therapie erhalten die Patienten entsprechend der initialen Randomisierung eine prophylaktische versus MRD gesteuerte Therapie mit Quizartinib in der Konsolidierungs- (Chemotherapie und alloSCT) und Erhaltungstherapiephase.

  • Patienten mit akuter myeloischer Leukämie gemäß der WHO-Klassifikation 2016 (außer akuter promyelozytärer Leukämie), die entweder

A) refraktär gegenüber einer Induktionstherapie sind oder

B) rezidiviert sind nach einer Erstlinienbehandlung einschließlich Chemotherapie, autologer und/oder alloSCT

  • Positiv für FLT3-ITD (definiert als ein Verhältnis von mutierten zu Wildtyp-Allelen von mindestens 0,05; gemessen innerhalb von 4 Wochen vor Einschluss)
  • ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
  • Adäquate Nierenfunktion definiert als Kreatinin-Clearance >50 mL/min (berechnet nach der Standardmethode für die Einrichtung)
  • Absetzen einer vorherigen AML-Behandlung für mindestens
    • 10 Tage für zytotoxische Wirkstoffe und
    • 28 Tage für die Behandlung mit Prüfpräparaten vor Beginn der Studienbehandlung (außer Hydroxyharnstoff zur Kontrolle der Hyperleukozytose)
  • Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre
  • Schwangerschaft:
    • Nicht-schwangere und nicht-stillende Frauen
    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urinschwangerschaftstest haben
    • Frauen im gebährfähigem Alter müssen zustimmen, während der Therapie nicht schwanger zu werden
    • Männer müssen bei jedem sexuellen Kontakt mit Frauen im gebährfähigem Alter ein Latexkondom benutzen, auch wenn sie einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben, und müssen sich verpflichten, kein Kind zu zeugen während der Studie und 6 Monate nach Ende der Studie/Behandlung
  • Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
  • Fähigkeit des Patienten, Ablauf und Konsequenzen der klinischen Studie zu verstehen

  • Akute promyelozytäre Leukämie (AML FAB M3 mit t(15;17)(q22;q12) / PML-RARA)
  • Patienten mit bekannter ZNS-Leukämie
  • Isolierte extramedulläre Manifestation der AML
  • Patienten mit einer "derzeit aktiven" zweiten malignen Erkrankung, außer Nicht-Melanom-Hautkrebs. Patienten werden nicht als Patienten mit einem "derzeit aktiven" Malignom betrachtet, wenn sie die Therapie seit mehr als einem Jahr abgeschlossen haben und ihr Rückfallrisiko von ihrem Arzt als weniger als 30 % innerhalb eines Jahres beurteilt wird
  • Hyperleukozytose (Leukozyten > 30.000/μl) zum Zeitpunkt des Studieneintritts
  • Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung
  • Unzureichende Leberfunktion: ALT und AST ≥ 2,5 x ULN), Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x ULN; Alkalische Phosphatase ≥ 2,5 x ULN. Bekannte Leberzirrhose oder Vorgeschichte einer veno-okklusiven Erkrankung (VOD) oder Anamnese des Sinusoidalen Obstruktionssyndroms (SOS)
  • Bekannte Positivität für HIV, aktive HBV-, HCV- oder Hepatitis-A-Infektion (aktive Hepatitis B

definiert durch HBs-Ag-Positivität, aktive Hepatitis C definiert durch positive Viruslast)

  • Unkontrollierte aktive Infektion
  • Nachweis oder Vorgeschichte einer schweren nicht leukämieassoziierten Blutungsdiathese oder Koagulopathie
  • innerhalb von 100 Tagen nach alloSCT
  • klinisch relevante Graft-versus-Host-Disease (GvHD), die den Beginn einer Behandlung oder Behandlungseskalation innerhalb von 21 Tagen vor dem Screening nötig macht
  • Eine der folgenden Erkrankungen aktuell oder in den letzten 6 Monaten: kongenitales langes QT Syndrom, Torsades de pointes, Herzrhythmusstörungen (einschließlich anhaltender ventrikulärer Tachyarrhythmie), rechter oder linker Schenkelblock und bifaszialer Block, instabile Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, zerebrovaskulärer Unfall, transitorische ischämische Attacke oder symptomatische Lungenembolie; sowie Bradykardie definiert als <50 bpms
  • QTc-Intervall >450 msec unter Verwendung der Fredericia-Korrektur (QTcF)
  • Patienten, die bekanntermaßen refraktär gegenüber Thrombozyten- oder Erythrozytentransfusionen gemäß institutioneller Richtlinien sind oder die bekanntermaßen oder wahrscheinlich die Blutprodukte verweigern
  • Schwere neurologische oder psychiatrische Störungen, die die Fähigkeit, eine informierte Einwilligung zu geben, beeinträchtigen
  • Bekannter oder vermuteter aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch
  • Keine Einwilligung zur Erfassung, Speicherung und Verarbeitung der individuellen Krankheitscharakteristika und Verlauf sowie Information des Hausarztes über die Studienteilnahme
  • Schwangerschaft und Laktation
  • Anamnestisch bekannte Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder gegen ein Arzneimittel mit ähnlichen chemischen Struktur oder auf einen Trägerstoff, der in der Darreichungsform des Prüfpräparates enthalten ist
  • Frühere Behandlung mit Quizartinib

 


 

DaunoDouble - in Rekrutierung –

Studientitel:

Randomized comparison between two dose levels of daunorubicin and between one versus two cycles of induction therapy for adult patients with acute myeloid leukemia ≤ 65 years

Randomisierter Vergleich zwischen zwei Dosierungen von Daunorubicin und zwischen Einfach- und Doppel-Induktionstherapie bei erwachsenen Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie ≤ 65 Jahre

Zusammenfassung

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine Erkrankung mit einer schlechten Prognose. Die 5-Jahresüberlebensrate (OS) aller Patienten, bei denen eine AML diagnostiziert wurde, liegt bei 23 %. Cytarabin und Anthrazykline haben sich als am effektivsten erwiesen und wurden zum Standard der konventionellen Behandlung. Trotz Behandlungsverbesserungen in den letzten Jahren bei jüngeren Patienten bis 60 Jahre ist das Langzeitüberleben selbst in dieser Gruppe mit 30-40% aller Patienten, die nach fünf Jahren noch leben, noch unbefriedigend.

Eine wichtige Voraussetzung für die Konsolidierung und das Langzeitüberleben ist das Erreichen einer morphologischen hämatologischen und möglicherweise sogar zytogenetischen und molekularen Komplettremission (CR) während der Induktionstherapie. Die Kombination von Cytarabin in Standarddosis kontinuierlich über 7 Tage plus Bolusinjektion eines Anthrazyklins, meist Daunorubicin, gilt als Therapiestandard ("7+3"), und weder die Hinzunahme anderer Medikamente noch eine Intensivierung der Cytarabindosis haben nachweislich die CR-Raten verbessert. Die Anwendung von zwei Induktionszyklen mit 60 mg/m2 Daunorubicin über drei Tage gilt in europäischen Ländern als Behandlungsstandard für jüngere Patienten (≤60 Jahre), während in Nordamerika die Gabe eines zweiten Induktionszyklus häufig auf dem Ansprechen nach einem Zyklus beruht. Eine Erhöhung der Anthrazyklin-Dosis kann sowohl die CR-Rate als auch die Überlebensraten verbessern.

In dieser Studie soll untersucht werden, ob eine höhere Dosis von Daunorubicin in der Induktionschemotherapie zu einem Anstieg der hämatologisch guten Responder führt, definiert als <5% myeloische Blasten am Tag 15 nach Beginn der Induktionstherapie.

(Haupt-)Einschlusskriterien

  • neu diagnostizierte AML nach WHO-Kriterien (ausgeschlossen ist die Akute Promyelozyten-Leukämie [APL]), d.h. Knochenmarksaspirate oder Biopsien müssen ≥20% myeloischen Blastenanteil unter allen kernhaltigen Zellen oder das Differentialblutbild ≥20% Blasten aufweisen. Im Falle einer akuten erythroiden Leukämie müssen ≥20% Blasten in den nicht-erythroiden Knochenmarkszellen vorhanden sein. Bei AMLs, welche durch zytogenetische Aberrationen gekennzeichnet ist, kann die Anzahl der Blasten <20% liegen. Patienten mit sekundärer AML können ebenfalls eingeschlossen werden.
  • Alter 18 Jahre inkl. 65 Jahre
  • Eastern Cooperative Oncology Group Leistungsstatus Status (ECOG) 0-2
  • adäquate Leber- und Nierenfunktion (folgende innerhalb von 10 Tagen vor Tag 1 zu erhebende Laborgrenzwerte sind einzuhalten):
    • Gesamt-Bilirubin ≤ 1,5-faches des oberen Normalwertes
    •  ALT und AST ≤ 2,5-faches des oberen Normalwertes
    • Kreatinin ≤ 1,5-faches des oberen Normalwertes
  • ausreichende Herzfunktion, d.h. links-ventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) von ≥50% ermittelt durch transthorakale zweidimensionale Echokardiographie (“M Mode”) oder MUGA-Scan
  • unterzeichnete Einverständniserklärung
  • Frauen müssen mindestens eines der folgenden Kriterien für einen Studieneinschluss erfüllen:
    • postmenopausal (12 Monate natürliche Amenorrhöe oder 6 Monate Amenorrhöe mit Serum-FSH >40 U/ml)
    • postoperativ (d.h. 6 Wochen) nach bilateraler Ovariektomie mit oder ohne Hysterektomie
    • kontinuierliche und korrekte Anwendung kontrazeptiver Methoden mit einem Pearl-Index von <1% (z.B. Implantate, Depots, orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar [IUD])
    • sexuelle Abstinenz
    • Vasektomie des Sexualpartners

(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • Patienten, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes nicht für eine Standardchemotherapie geeignet sind
  • Manifestation der AML im zentralen Nervensystem
  • Herzerkrankungen: d.h. Herzinsuffizienz NYHA III-IV; instabile koronare Herzkrankheit (ein Myokardinfarkt, der mehr als 6 Monate zurück liegt ist erlaubt); schwerwiegende kardiale ventrikuläre Arrhythmien, die eine anti-arrhythmische Therapie erfordern
  • dialysepflichtige Patienten
  • chronische pulmonale Erkrankungen mit einer klinisch relevanten Hypoxie
  • bekannte HIV- oder Hepatitisinfektion
  • unkontrollierte aktive Infektion
  • andere Erkrankungen (außer AML), die mit einer Lebenserwartung von unter 6 Monaten einhergehen
  • vorherige zytostatische Behandlung der AML (Hydroxyurea bis 5 Tage erlaubt)
  • rezidivierte oder primär refraktäre AML
  • Akute Promyelozyten-Leukämie (APL)
  • vorherige Anthracyclin-haltige Chemotherapie
  • bekannte Behandlung mit nicht zugelassenen Medikamenten, Substanzen oder experimentelle Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss
  • schwangere oder stillende Frauen

 


 

Apollo - in Rekrutierung –

Studientitel:

A randomized Phase III study to compare arsenic trioxide (ATO) combined to ATRA and idarubicin versus standard ATRA and anthracycLine-based chemotherapy (AIDA regimen) for patients with newLy diagnosed, high-risk acute prOmyelocytic leukemia

Eine randomisierte Phase-III-Studie zum Vergleich von Arsentrioxid (ATO) in Kombination mit ATRA und Idarubicin mit einer Standard-Chemotherapie auf ATRA- und Anthrazyklin-Basis (AIDA Schema) bei Patienten mit neu diagnostizierter akuter prOmyelozytärer Leukämie mit hohem Risiko

Zusammenfassung:

Die akute promyelozytäre Leukämie (APL) ist ein seltener Subtyp der akuten myeloischen Leukämie (AML), der durch konsistente klinische, morphologische und genetische Merkmale charakterisiert ist. Nach der FAB-Klassifikation wird die APL als „M3-Leukämie“ bezeichnet und in der WHO-Definition der Gruppe der akuten myeloischen Leukämien (AML) mit wiederkehrenden zytogenetischen Abnormalitäten zugeordnet, und zwar als "akute Promyelozytenleukämie mit t(15;17)(q22;q12), (PML/RARα) und Varianten". APL ist klinisch oft durch das Vorhandensein von Gerinnungsanomalien gekennzeichnet. In bis zu 45% der Fälle können Mutationen des FLT3-Gens mit einer internen Tandemduplikation (ITD) der juxtamembranösen Domäne und Punktmutationen in der Tyrosinkinase-Domäne II nachgewiesen werden, wobei deren unabhängige prognostische Bedeutung umstritten bleibt. Beide Mutationen sind mit einer höheren Leukozytenzahl korreliert, während eine FLT3-ITD-Mutation mit dem Subtyp M3variant (M3v) und dem S-Typ PML/RARα-Protein assoziiert ist.

Trotz der sehr guten Fortschritte, die in der Erstlinienline-Therapie der APL mit ATRA plus Anthrazyklin-basiertem Regime erzielt wurden, kommt es immer noch bei etwa 20% der Patienten zu Rückfällen. Darüber hinaus sind diese Therapieschemata mit erheblichen Toxizitäten verbunden, die auf eine schwere Myelosuppression zurückzuführen sind, die häufig mit lebensbedrohlichen Infektionen und potenziell schwerwiegenden Spätfolgen einschließlich der Entwicklung von sekundären MDS/AML einhergeht. In dieser Studie wird das ereignisfreie Überleben (EFS) des experimentellen Behandlungsarms mit ATO/ATRA und Idarubicin mit der Standardbehandlung auf Basis von ATRA plus Chemotherapie (AIDA-Schema) verglichen.

(Haupt-)Einschlusskriterien

  • Schriftliche Einverständniserklärung
  • Frauen oder Männer mit einer neu diagnostizierten APL durch Zytomorphologie, bestätigt durch molekulare Analyse (Details im Protokoll)
  • Alter ≥18 und ≤ 65 Jahre
  • ECOG-Leistungsstatus 0-3
  • Leukozyten (WBC) bei Diagnose > 10 GPt/l
  • Serum-Gesamtbilirubin ≤ 3,0 mg/dl (≤ 51 μmol/l)
  • Serum-Kreatinin ≤ 3,0 mg/dl (≤ 260 μmol/l)
  • Frauen müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen, um für die Studie in Frage zu kommen
    • Postmenopausal (12 Monate natürliche Amenorrhoe oder 6 Monate Amenorrhoe mit Serum FSH > 40 U/ml)
    • Postoperativ (d.h. 6 Wochen) nach bilateraler Ovariektomie mit oder ohne Hysterektomie
    • Kontinuierliche und korrekte Anwendung einer Verhütungsmethode mit einem Pearl Index von <1% (z.B. Implantate, Depots, orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar - IUP).
    • Sexuelle Abstinenz
    • Vasektomie des Sexualpartners

(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • Patienten, die nach dem Ermessen des behandelnden Arztes nicht für eine Chemotherapie in Frage kommen
  • APL sekundär nach vorheriger Radio- oder Chemotherapie für eine nicht-APL-Erkrankung
  • Andere aktive Malignität zum Zeitpunkt des Studieneintritts (Ausnahme: Basalzellkarzinom)
  • Fehlende diagnostische Bestätigung der APL auf genetischer Ebene (Details siehe Protokoll)
  • Signifikante Herzrhythmusstörungen, EKG-Anomalien:
    • Angeborenes langes QT-Syndrom;
    • Vorgeschichte oder Vorhandensein von signifikanten ventrikulären oder atrialen Tachyarrhythmien;
    • Klinisch signifikante Bradykardie im Ruhezustand (<50 Schläge pro Minute) QTc >500msec auf dem Screening-EKG für beide Geschlechter (unter Verwendung der QTcF-Formel detailliert im Protokoll)
    • Rechtsschenkelblock plus linker vorderer Hemiblock, bifaszialer Block
  • Andere kardiale Kontraindikationen für eine intensive Chemotherapie (L-VEF <50%)
  • Unkontrollierte, lebensbedrohliche Infektionen
  • Schwere, nicht kontrollierte pulmonale oder kardiale Erkrankungen
  • Schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörung
  • HIV und/oder aktive Hepatitis-Infektion
  • Aktive Multiple Sklerose (Patienten mit inaktiver MS können eingeschlossen werden)
  • Schwangere oder stillende Patienten
  • Allergie gegen die Studienmedikation oder Hilfsstoffe in der Studienmedikation
  • Drogenmissbrauch; medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten
  • Verwendung anderer Prüfmedikamente zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie oder innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt

TUD-PEMAZA-068 - in Rekrutierung -

Studientitel:

MRD-guided treatment with pembrolizumab and azacitidine in NPM1mut AML patients with an imminent hematological relapse

MRD-gesteuerte Behandlung mit Pembrolizumab und Azacitidin bei NPM1mut AML-Patienten mit drohendem hämatologischem Rezidiv

Zusammenfassung

Die AML ist eine heterogene Erkrankung der frühen myeloischen Zelldifferenzierung und das Gesamtüberleben der Patienten ist mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate für Erwachsene von 15% gering. Die Prognose der AML kann jedoch je nach Alter bei der Diagnose, Komorbiditäten und individuellen Merkmalen der Erkrankung stark variieren. Eine intensive Induktionschemotherapie, gefolgt von mehreren Konsolidierungskursen, stellt derzeit die Erstlinientherapie für Patienten mit AML dar. Dennoch entwickelt die Mehrheit der Patienten ein hämatologisches Rezidiv und die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) bleibt die einzige kurative Option. Folglich wird dieses Verfahren weltweit mit zunehmender Häufigkeit durchgeführt. Doch selbst nach einer alloSCT kommt es bei bis zu 60 % der Patienten zu einem Rezidiv, das mit einem schlechten Ergebnis wie einem medianen Gesamtüberleben (OS) von nur 6 Monaten verbunden ist. Die verfügbaren Behandlungsoptionen für ein offenes hämatologisches Rezidiv nach alloSCT sind begrenzt und führen zu 2-Jahres-OS-Wahrscheinlichkeiten von 20 % oder weniger, was den Bedarf an effizienten Strategien zur Verhinderung des Auftretens eines Rezidivs unterstreicht. Diese Studie zielt darauf ab, die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab zu untersuchen, wenn es in Kombination mit Standard-Azacitidin bei NPM1mut-AML-Patienten mit molekularem Rezidiv, definiert durch das Vorhandensein einer minimalen Resterkrankung (MRD), verabreicht wird.

(Haupt-)Einschlusskriterien

  • Unterzeichnete Einverständniserklärung
  • Alter ≥18 Jahre
  • Patienten mit NPM1mut AML in kompletter morphologischer Remission nach konventioneller Chemotherapie
  • Nachweisbare messbare Resterkrankung (MRD), die auf einen drohenden hämatologischen Rückfall hinweist (NPM1mut-Status >1%, bestätigt durch Zentrallabor)
  • ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
  • Nachweis einer ausreichenden Organfunktion (Details im Protokoll)
  • Keine allogene Stammzelltransplantation (allo SCT) vor dem Studienmedikament.
  • Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Urin- oder Serumschwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, wird ein Serumschwangerschaftstest verlangt.

(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • Aktuelle Behandlung mit einem Prüfpräparat oder innerhalb von 4 Wochen oder weniger als 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienmedikation, je nachdem, was länger ist.
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der verwendeten Medikamente oder deren Bestandteile oder gegen Medikamente mit ähnlicher chemischer Struktur.
  • Diagnose einer Immunschwäche oder Erhalt einer systemischen Steroidtherapie oder einer anderen Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation (inkl. AZA als Begleitmedikation)
  • Bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberkulose).
  • Einnahme eines monoklonalen Antikörpers (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor dem ersten Studientag oder keine Erholung von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Mitteln, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden (d. h. ≤ Grad 1 oder bei Studienbeginn).
  • Vorherige Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 oder keine Erholung von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels (d. h. ≤ Grad 1 oder bei Studienbeginn).
    Hinweis: Probanden mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
    Hinweis: Wenn der Proband einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
  • Jede vorherige Behandlung mit Pembrolizumab.
  • Bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
  • Bekannte aktive Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Probanden mit bereits behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (ohne Anzeichen eines Fortschreitens durch bildgebende Verfahren für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome auf den Ausgangswert zurückgegangen sind), keine Anzeichen für neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen aufweisen und für mindestens 7 Tage vor der Studienbehandlung keine Steroide einnehmen. Diese Ausnahme schließt nicht die karzinomatöse Meningitis ein, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen ist.
  • Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderlich gemacht hat (d. h. mit Anwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten).
    Hinweis: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.
  • Bekannte Anamnese oder Anzeichen einer aktiven, nicht-infektiösen Pneumonitis.
  • Leberzirrhose oder bösartiger Lebertumor.
  • Bekannte schwere kongestive Herzinsuffizienz, Auftreten einer klinisch instabilen Herz- oder Lungenerkrankung.
  • Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
  • Anamnestische oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder deren Teilnahme nach Meinung des behandelnden Prüfers nicht im besten Interesse des Probanden liegt.
  • Bekannte psychiatrische Störungen oder Drogenmissbrauch, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
  • Schwangere oder stillende Studienteilnehmerinnen oder solche, die innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit dem Pre-Screening oder dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung, schwanger werden oder Kinder zeugen wollen.
  • Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff erhalten.
  • Bekanntes Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
  • Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen).

 


 

FT-2102-HEM-101(Forma) - in Rekrutierung –

Studientitel:

A Phase 1/2, Multicenter, Open-label Study of FT-2102 as a Single Agent and in Combination with Azacitidine or Cytarabine in Patients with Acute Myeloid Leukemia or Myelodysplastic Syndrome with an IDH1 Mutation

Eine multizentrische, offene Phase-I/II-Studie zu FT-2102 als ein Einzelwirkstoff und in Kombination mit Azacitidin oder Cytarabin bei Patienten mit einer IDH1-Mutation und akuter myeloischer Leukämie oder einem myelodysplastischen Syndrom

Zusammenfassung

Die Entdeckung häufig auftretender Mutationen in den Genen Isocitrat-Dehydrogenase-1 (IDH1) und Isocitrat-Dehydrogenase-2 (IDH2) bei menschlichen Krebserkrankungen einschließlich einer akuten myeloische Leukämie (AML) und eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) hat zu neuartigen therapeutischen Zielstrukturen für diese Erkrankungen geführt. Mutationsspezifische IDH-Inhibitoren senken nachweislich aberrant erhöhte Konzentrationen des Onkometaboliten (R)-2-Hydroxyglutarat (2-HG) und haben in präklinischen Modellen eine Antitumor-Wirksamkeit.

IDH1- und IDH2-Mutationen bei AML und einem Gliom führen zu abnormer Hypermethylierung von Histonen und DNA und zur Unterdrückung der normalen Zelldifferenzierung. Die Behandlung mit dem hypomethylierenden Wirkstoff Azacitidin hemmt in einem Modell mit von einem Patienten stammenden IDH1-mutierten Gliomzellen durch eine Verringerung der DNA-Methylierung und einer Induktion der Differenzierung von Gliazellen das Tumorwachstum. Zusammengenommen unterstützen diese Daten die Kombination von FT-2102 und Azacitidin bei der Behandlung von Patienten mit einer AML und einer IDH1-Mutation.

Niedrig dosiertes Cytarabin (low dose cytarabine, LDAC) gilt für AML-Patienten im Alter von ≥ 60 Jahren, die für eine intensive Therapie nicht geeignet sind, als Versorgungsstandard. Die Kombination aus FT-2102 und LDAC könnte bei Patienten mit einer IDH1-Mutation einen zusätzlichen klinischen Nutzen haben. Dies ist eine multizentrische, offene Phase-I/II-Studie zu oral an Patienten mit einer AML oder einem MDS verabreichtem FT-2102. Patienten erhalten täglich FT-2102 in fortlaufenden Zyklen von 28 Tagen als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Azacitidin und niedrig dosiertem Cytarabin bis zum Absetzen der Behandlung.

Die Studie besteht aus drei Abschnitten: einem Dosiseskalationsabschnitt in der Phase I, einem Dosiserweiterungsabschnitt in der Phase I und einem Abschnitt der Phase II. Prüfzentren in Deutschland nehmen nur am Phase-II-Abschnitt der Studie teil. Die primäre Zielsetzung der Studie lautet:

Phase I:

Bestimmung der maximal verträglichen Dosen (maximum tolerated doses, MTDs) oder der höchsten evaluierten Dosen (maximum evaluated doses, MEDs), der dosislimitierenden Toxizitäten (dose-limiting toxicity, DLTs) und der Phase-II-Dosis bzw. -Dosen von FT-2102 als ein Einzelwirkstoff, in Kombination mit Azacitidin und in Kombination mit Cytarabin bei Patienten mit einer IDH1-R132-Mutation und einer AML oder einem MDS

Phase II:

Beurteilung der antileukämischen und antimyelodysplastischen Aktivität von FT-2102 als ein Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Azacitidin bei Patienten mit einer IDH1-R132-Mutation und einer AML oder einem MDS

(Haupt-)Einschlusskriterien

  • Alter: ≥18 Jahre
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Grad von 0 bis 2
  • Histopathologisch nachgewiesene AML (mit Ausnahme von akuter Promyelozyten-Leukämie mit der t(15; 17)-Translokalisation) oder mittelschweres MDS mit hohem oder sehr hohem Risiko gemäß den Definitionskriterien der Weltgesundheitsorganisation (World Health Organization, WHO) oder dem überarbeiteten internationalen prognostischen Scoring-System (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R) mit IDH1-R132-Mutationen und basierend auf dem Stadium bei Aufnahme oder der Behandlungskohorte. Details sind dem Protokoll zu entnehmen.
  • Patienten müssen eine Erkrankung mit einer vom Prüfzentrum dokumentierten und evaluierten IDH1-R132-Mutation aufweisen
  • Keine vorangegangene Allotransplantation eines soliden Organs
  • Ausreichende Leberfunktion:
    a. Bilirubin ≤ 2 x obere Normgrenze (ONG) (≤ 3 x ONG bei Patienten mit Morbus Meulengracht [Gilbert-Syndrom])
    b. Aspartat-Transaminase (AST, auch SGOT genannt), Alanin-Transaminase (ALT, auch SGPT genannt) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x ONG
  • Ausreichende Nierenfunktion:
    a. Kreatinin im Serum ≤ 1,5 x ONG oder errechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (errechnet anhand der Cockcroft-Gault-Formel 1976)
  • Erholung von den nicht-hämatologischen toxischen Wirkungen einer vorangegangenen Behandlung auf Grad ≤ 1 oder den Baseline-Wert gemäß NCI CTCAE-Klassifizierung (ausschließlich Infertilität, Alopezie oder Neuropathie Grad 1)
  • Baseline-QTcF ≤ 450 ms (Durchschnitt der QTcF-Werte eines EKGs in dreifacher Ausführung beim Screening)
    Hinweis: Dieses Kriterium gilt nicht für Patienten mit einem Schenkelblock (SB); für Patienten mit einem SB wird empfohlen, einen Kardiologen hinzuzuziehen, um sicherzustellen, dass das QTcF nicht verlängert ist.
  • Negativer Schwangerschaftstest im Serum bei gebärfähigen Frauen
  • Kardiale Parameter innerhalb des folgenden Bereichs: Korrigiertes QT-Intervall (QTc-Intervalle korrigiert mit der Fridericia-Formel [QTcF]) ≤480 Millisekunden basierend auf dem Durchschnitt von dreifachen Messungen, die nicht mehr als 5 Minuten auseinanderliegen (plus minus [+-]3 Minuten)

(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • Nur Phase-I-Einzelwirkstoff-Dosiseskalations-/-Dosiserweiterungs-Kohorten und Phase-II-Kohorten 1, 4, 5, 7 und 8: Patienten, die mit einer zielgerichteten IDH1-Therapie behandelt wurden, werden ausgeschlossen
  • Nur Phase-II-Einzelwirkstoff-Kohorten 1–3 und 7: Patienten, bei denen zur Baseline eine IDH2-Mutation festgestellt wurde oder die eine anamnestisch bekannte IDH2m-Inhibitorbehandlung aufweisen, werden ausgeschlossen
  • Anamnestisch bekannte Malignität, falls nicht für ≥ 12 Monate krankheitsfrei oder als chirurgisch geheilt angesehen; Patienten mit weißem Hautkrebs oder mit einem Carcinoma in situ sind ungeachtet des Zeitpunkts der Diagnose (einschließlich begleitender Diagnosen) für eine Aufnahme geeignet
  • Patienten mit symptomatischen Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS) oder anderer Tumorlokation (wie Rückenmarkskompression, sonstige komprimierende Masse, unkontrollierte schmerzhafte Läsion, Knochenfraktur usw.), die einen dringenden therapeutischen Eingriff, eine palliative Versorgung oder eine Strahlentherapie erforderlich machen/macht
  • Patienten mit vorangegangener allogener HSCT, wenn diese eines der folgenden Kriterien erfüllen: < 100 Tage seit der HSCT; aktive akute oder chronische Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) oder Erhalt von Immunsuppressiva als Behandlung von oder Prophylaxe für GvHD
  • Hinweis: Dosen von < 20 mg Methylprednisolon (oder Entsprechendes) täglich sind kein Ausschlusskriterium
  • Behandlung mit einer Strahlentherapie, ein größerer chirurgischer Eingriff (der eine Vollnarkose erfordert) innerhalb eines Monats vor der Verabreichung des Prüfmedikaments
  • Krebstherapie mit einer Chemotherapie oder einer niedermolekularen Substanz innerhalb von fünf Halbwertszeiten der Substanz oder innerhalb von 21 Tagen, wenn die Halbwertszeit nicht bekannt ist. Patienten, die nach einem Rezidiv/Fortschreiten der Krankheit in Kohorte 1 in Kohorte 6 wieder in die Studie aufgenommen werden, sind von dieser Auswasch-Anforderung ausgenommen (d. h., sie können die FT-2102-Behandlung bis zur erneuten Aufnahme in die Studie fortsetzen).
  • Behandlung mit einem gegen einen Tumor gerichteten Antikörper weniger als vier Wochen vor der ersten Dosis des Prüfmedikaments
  • Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV gemäß New York Heart Association) oder instabile Angina pectoris; anamnestisch bekannter Myokardinfarkt innerhalb 1 Jahres vor der Aufnahme in die Studie, unkontrollierte Hypertonie oder unkontrollierte Arrhythmien

 


 

TEAM-Trail - in Rekrutierung –

Studientitel:

TEAM-Trial: Targeting Epigenetic therapy resistance in AML with Bortezomib: A multi-centre matched threshold crossing phase II approach

TEAM-Studie: Überwindung der epigenetischen Chemotherapie-Resistenz bei akuter myeloischer Leukämie (AML) mit Bortezomib: eine multizentrische Phase-II Studie mittels Matched Threshold Crossing (MTC)-Ansatz

Zusammenfassung

Die Prognose von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) ist nach wie vor ungünstig mit weniger als 30% der Patienten, die eine langanhaltende Remission erreichen oder dauerhaft geheilt sind. Diese schlechte Prognose wird größtenteils durch das Nichtansprechen auf die Induktionstherapie bzw. auf Rezidive der AML während oder nach der Konsolidierungstherapie hervorgerufen. In dieser Situation bietet ausschließlich die allogene Transplantation mit hämatopoetischen Stammzellen (allo-HCT) Hoffnung auf Heilung, wobei deren Erfolg stark vom Remissionsstatus zum Zeitpunkt der Transplantation abhängt. Daher erhalten Patienten vor einer allo-HCT üblicherweise eine Kombinationssalvage-Therapie mit hochdosiertem Cytarabin (HiDAC) und Mitoxantrone, Fludarabin und/oder Idarubicin. Allerdings sind die Remissionsraten nach wie vor schlecht und bislang gibt es keinen anerkannten Standard. Aktuelle Studien zeigen, dass die Kombinationstherapie mit HiDAC und Gemtuzumab Ozogamicin in einer Dosis von 3 mg/m² zu verbesserten Remissionsraten bei der refraktären AML führt.

Die Proteasom-Inhibition durch Bortezomib scheint eine gute Therapiestrategie darzustellen, um die Chemo-Sensitivität über eine EZH2 Stabilisierung wiederherzustellen. Diese Studie verfolgt das Ziel, die geringen Ansprechraten bei der refraktären/rezidivierten AML durch Kombination von hochdosiertem Cytarabin, Gemtuzumab Ozogamicin (GA) und dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib (B) zu verbessern.

Während dieser Phase II Studie wird die Wirksamkeit von B-GA im Vergleich zu historischen Kontrollen mittels des Matched Threshold Crossing (MTC)-Ansatzes untersucht. Falls die Ergebnisse dieser Phase II Studie erfolgversprechend sind, wird eine randomisierte Phase III Studie mit Prüfung der Wirksamkeit von B-GA im Prüfarm gegenüber GA im Standardarm intendiert.

(Haupt-)Einschlusskriterien

  • Patienten mit gesicherter AML-Diagnose nach WHO-2016 (ausgenommen akute promyelozytäre Leukämie), entweder de novo AML, AML nach vorausgegangenem myelodysplastischem oder myeloproliferativem Syndrom (MDS/MPD) und therapiebedingter AML (t-AML) nach vorangegangener zytotoxischer Therapie oder Bestrahlung sind entweder refraktär (A) gegenüber einer Erstlinien-Chemotherapie oder im ersten Rezidiv (B), auch nach Stammzelltransplantation, teilnahmeberechtigt.
    A) Refraktär gegenüber der Induktionstherapie ist definiert als keine CR, CRi, PR (nach Standardkriterien) nach 1 oder 2 intensiven Induktionszyklen von mindestens 7 Tagen Cytarabin 100-200 mg/m² kontinuierlich oder einem äquivalenten Regime mit Cytarabin mit einer Gesamtdosis von nicht weniger als 700 mg/m² pro Zyklus und 3 Tagen eines Anthrazyklins/Antrachinons (z.B. Daunorubicin, Idarubicin).
    B) Rezidiv nach Erstlinientherapie ist definiert als rezidivierte AML (gemäß Standardkriterien) nach einer Erstlinientherapie einschließlich mindestens einer intensiven Induktions- und Konsolidierungstherapie, autologer und allogener HCT.
  • ECOG-Performance-Status ≤ 2
  • Absetzen einer vorherigen AML-Behandlung vor Beginn der Studienbehandlung (ausgenommen Hydroxyharnstoff oder eine andere Behandlung zur Kontrolle der Hyperleukozytose für mindestens 10 Tage bei zytotoxischen Wirkstoffen und 28 Tage bei Prüfpräparaten
  • Alter ≥ 18 Jahre
  • Schwangerschaft und gebärfähiges Potential:
    • Nicht schwangere und nicht stillende Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung einen negativen ß-HCG-Schwangerschaftstest im Serum oder Urin mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIU/mL vorweisen ("Frauen im gebärfähigen Alter" ist definiert als sexuell aktive, reife Frau, die sich keiner Hysterektomie unterzogen hat oder zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation hatte).
    • Weibliche Patienten im reproduktionsfähigen Alter müssen zustimmen, während der Therapie nicht schwanger zu werden.
    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich entweder zu fortgesetzter Abstinenz von heterosexuellem Geschlechtsverkehr verpflichten oder zwei wirksame Methoden der Geburtenkontrolle während der Studie und für mindestens 7 Monate nach Ende der Studie/Behandlung anwenden.
    • Männer müssen bei jedem sexuellen Kontakt mit Frauen im gebärfähigen Alter ein Latexkondom verwenden, auch wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben und müssen sich verpflichten, während der Studie und bis 6 Monate nach Ende der Studie/Behandlung kein Kind zu zeugen
  • Bereitschaft des Patienten, sich an die protokollspezifischen Anforderungen zu halten und die Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • Akute promyelozytäre Leukämie (AML M3)
  • Akute myeloische Leukämie, die zuvor mit Gemtuzumab Ozogamicin behandelt wurde
  • Hyperleukozytose (Leukozyten > 30.000/µl) zum Zeitpunkt des Studieneintritts. Diese Patienten sollten mit Hydroxyharnstoff behandelt werden und / oder eine Leukozytapherese-Behandlung entsprechend der Routinepraxis erhalten und dürfen erst in die Studie eintreten, wenn Leukozytenzahlen von 30.000/µl oder darunter erreicht sind. Falls Hydroxyharnstoff nicht ausreicht, um die Hyperleukozytose zu kontrollieren, kann die i.v. Applikation von 100 mg Cytarabin kontinuierlich über 24 Stunden mit dem koordinierenden Prüfarzt oder dem wissenschaftlichen Koordinator besprochen werden
  • Bekannte Manifestation einer AML im zentralen Nervensystem
  • Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:
    • Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz NYHA-Klasse 3 oder 4
    • Linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) ≤ 40% durch Echokardiogramm (ECHO)
    • Vorgeschichte einer unkontrollierten Angina pectoris oder eines Myokardinfarkts innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening 
    • Anamnese eines Herzblocks zweiten (Mobitz II) oder dritten Grades oder jeglicher Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (Betablocker oder Digoxin sind erlaubt) 
  • Chronisch eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml / min)
  • Unzureichende Leberfunktion (ALT und AST ≥ 2 x ULN), Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x ULN
  • Bekannte Leberzirrhose oder Vorgeschichte einer veno-okklusiven Erkrankung (VOD)
  • Bekannte HIV-Infektion und/oder aktive Hepatitis B- oder C-Infektion (aktive Hepatitis B definiert durch HBs Ag-Positivität, aktive Hepatitis C definiert durch positive Viruslast) 
  • Nachweis oder Vorgeschichte einer schweren nicht leukämieassoziierten Blutungsdiathese oder Koagulopathie
  • Unkontrollierte aktive Infektion
  • Gleichzeitige bösartige Erkrankungen außer AML mit einer geschätzten Lebenserwartung von weniger als zwei Jahren
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Cytarabin (AraC) (ausgenommen Arzneimittelfieber, Bindehautentzündung oder Exantheme)
  • Patienten mit Prüfpräparat-Therapie innerhalb von zwei Wochen vor Studieneintritt
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Bortezomib, Bor oder Mannitol
  • Isolierte extramedulläre Manifestation der AML
  • Patienten innerhalb von 100 Tagen nach allogener Stammzelltransplantation zum Zeitpunkt des Screenings
  • Patienten mit klinisch relevanter Graft-versus-Host-Disease (GvHD), die innerhalb von 21 Tagen vor dem Screening den Beginn einer Behandlung oder eine Behandlungseskalation erfordert
  • Patienten mit vorbestehender schwerer Neuropathie

 


 

AML1001 - in Rekrutierung –

Studientitel:

A Phase 1, First-in-Human, Dose Escalation Study of JNJ-67571244 (bispecific antibody targeting CD33 and CD3) in Subjects with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia (AML) or Myelodysplastic Syndrome (MDS)

Eine Phase 1, First-in-Human, Dosis-Eskalationsstudie von JNJ-67571244 (bispezifischer Antikörper gegen CD33 und CD3) bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS)

Zusammenfassung

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine heterogene Erkrankung, die durch eine unkontrollierte klonale Vermehrung von hämatopoetischen Vorläuferzellen (myeloische Blasten) im peripheren Blut, Knochenmark und anderen Geweben gekennzeichnet ist. Sie stellt die zweithäufigste Form der Leukämie dar. Trotz des Erfolgs der anfänglichen Behandlungen versterben die meisten Patienten mit AML schließlich an ihrer Krankheit; die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate beträgt etwa 27 %.

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind eine heterogene Gruppe bösartiger hämatopoetischer Stammzellerkrankungen, die durch Zytopenien, myeloische Dysplasie und das Risiko einer Transformation in AML gekennzeichnet sind. Die mediane Überlebenszeit ab dem Zeitpunkt der Diagnose für Hochrisiko-MDS wird auf 1,8 geschätzt. Derzeit gibt es keine zugelassenen Behandlungsoptionen für Patienten mit rezidivierter/refraktärer Erkrankung. Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation bietet Heilung für die begrenzte Anzahl von Patienten.

JNJ-67571244 ist ein bispezifischer Antikörper gegen CD33 und CD3 für die T-Zell-vermittelte Bekämpfung von malignen myeloischen Zellen durch Bindung an CD33 auf Zielzellen und CD3 auf T-Zellen (CD3-vermittelte T-Zell-Immunantwort). Der Wirkmechanismus von JNJ-67571244 ermöglicht die T-Zell-vermittelte Zytotoxizität durch Rekrutierung von CD3-exprimierenden T-Zellen zu den CD33-exprimierenden Zielzellen.

Dies ist eine offene, multizentrische Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie mit Dosis-Erweiterung zur Dosissteigerung zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufigen Antitumoraktivität von JNJ-67571244 bei erwachsenen Teilnehmern mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit hohem oder sehr hohem Risiko, die für eine Standard-Therapieoptionen ausgeschöpft haben. Die Studie ist in 3 Phasen unterteilt: eine Screening Phase (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments), eine Behandlungsphase (erste Dosis des Studienmedikaments bis zur letzten Dosis des Studienmedikaments) und eine Nachbeobachtungsphase (bis zum Ende der Studienteilnahme oder Ende der Studie). Die Dauer der Studie beträgt 2,3 Jahre.

(Haupt-)Einschlusskriterien

  • Eine Diagnose von:
    a) Akute myeloische Leukämie (AML) nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation 2008 Kriterien mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung und nicht geeignet für oder ausgereizt mit Standardtherapieoptionen
    b) Myelodysplastisches Syndrom mit hohem oder sehr hohem Risiko (MDS) nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS-R) und rezidiviert oder refraktär nach mindestens 1 Zyklus einer hypomethylierenden Therapie und die nicht geeignet für oder die nach Ermessen des Prüfarztes die Standardtherapieoptionen ausgeschöpft haben, sollten eingeschlossen werden
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Grad von 0 oder 1
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening und vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest haben mittels eines hochempfindlichen Schwangerschaftstests (entweder Serum oder Urin Beta-Human-Chorion-Gonadotropin [Beta-hCG])
  • Chemische Laborparameter innerhalb des folgenden Bereichs während des Screenings:             a) Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 obere Grenze der Norm (ULN), b) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN; Teilnehmer mit kongenitaler Bilirubinämie, wie z. B. Gilbert-Syndrom, können teilnehmen, wenn das konjugierte Bilirubin im Normalbereich liegt, c) berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance ≥30 Milliliter pro Minute (mL/min)

(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • Willens und in der Lage, sich einer allogenen Stammzelltransplantation ≤ 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments zu unterziehen, hat Anzeichen einer Graft-versus-Host-Erkrankung oder benötigt eine Immunsuppressiva-Therapie (Ausnahme: Tagesdosen von weniger als 10 Milligramm (mg) Prednison oder Äquivalent sind als Nebennierenersatz erlaubt)
  • Nur für Teil 1: vorherige Behandlung mit einer CD33-gerichteten Therapie, die auf eine T-Zell Umlenkung (zum Beispiel CD-3- Umlenkungstechnologie oder chimäre Antigenrezeptor [CAR]-T-Zell-Therapie)
  • Nur für Teil 1: vorheriges Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) des Grades 3 im Zusammenhang mit einer T-Zell Umlenkung (z. B. CD-3-Umlenkungstechnologie oder CAR-T-Zelltherapie)
  • Vorherige Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor, so dass die erste Dosis von JNJ-67571244 innerhalb von weniger als 5 Halbwertszeiten erfolgen würde. Vorherige Behandlung mit Chemotherapie, zielgerichteter Immuntherapie, Strahlentherapie oder einer Behandlung mit einem Prüfpräparat gegen Krebs, einem Prüfpräparat (einschließlich Prüfimpfstoffen), innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis oder mindestens 4 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, oder die derzeit eine Prüftherapie in einer klinischen Studie erhalten. Hydroxyharnstoff kann verwendet werden
  • Toxizitäten (außer Alopezie, periphere Neuropathie, Thrombozytopenie) von früheren Krebstherapien, die nicht auf das Ausgangsniveau oder auf Grad 1 zurückgegangen sind oder weniger

CLL2-BZAG - in Rekrutierung -

Studientitel:

A Prospective, Open-Label, Multicenter Phase II Trial to evaluate the efficacy and safety of a sequential regimen of Bendamustine followed by Obinutuzumab (GA101), Zanubrutinib (BGB-3111) and Venetoclax (ABT-199) in patients with relapsed/refractory CLL: The CLL16 BZAG-Trial of the GCLLSG

Eine prospektive, offene, multizentrische Phase-2-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit einer sequentiellen Behandlung mit Bendamustin gefolgt von Obinutuzumab (GA101), Zanubrutinib (BGB-3111) und Venetoclax (ABT-199) bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL: CLL2-BZAG-Studie der GCLLSG

Für die Behandlung der CLL sind inzwischen mehrere zielgerichtete Wirkstoffe verfügbar. Da diese Wirkstoffe gut verträglich sind und unterschiedliche, potenziell synergistische Wirkmechanismen haben, werden derzeit in mehreren Studien verschiedene Kombinationen untersucht, um die antileukämische Wirksamkeit zu erhöhen. Die German CLL Study Group führt derzeit vier Phase-II-Studien durch, in denen jeweils eine andere Kombination eines oralen zielgerichteten Wirkstoffs (Ibrutinib, Idelalisib oder Venetoclax) mit einem Anti-CD20-Antikörper (Obinutuzumab oder Ofatumumab) in einer All-Comer-Patientengruppe von therapienaiven und rezidivierten/refraktären Patienten untersucht wird, unabhängig von körperlicher Fitness und genetischen Hochrisikoanomalien (so genannte BXX-Studien). Die CLL2-BZAG-Studie wird ein Debulking mit zwei Zyklen Bendamustin (nur bei Patienten mit hoher Tumorlast), gefolgt von einer Induktions- und Erhaltungstherapie mit Obinutuzumab, Zanubrutinib und Venetoclax bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL untersuchen. Damit kombiniert diese Studie ein etabliertes (Chemotherapie) und drei neuartige, synergistische (Antikörper, BTK-Inhibitor und Bcl-2-Antagonist) Wirkprinzipien, um tiefe und langanhaltende Remissionen bei kurzer Behandlungsdauer zu erreichen. Zusätzlich hat diese Studie ein umfangreiches wissenschaftliches Begleitprogramm, das auf ein besseres Verständnis der Kinetik des Ansprechens und der klonalen Progression der CLL abzielt.

  • Rezidivierte/refraktäre behandlungsbedürftige CLL nach iwCLL-Kriterien
  • Alter mindestens 18 Jahre
  • Adäquate Nierenfunktion, angezeigt durch eine Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min
  • Adäquate hämatologische Funktion, die durch eine Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 109/L, einen Hämoglobinwert ≥8,0 g/dL und eine Thrombozytenzahl ≥ 25 x 109/L nachgewiesen wird, es sei denn, sie ist direkt auf die CLL des Patienten zurückzuführen (z. B.  Knochenmarkinfiltration); in diesem Fall sollte die Thrombozytenzahl ≥ 10 × 109/L sein.
  • Adäquate Leberfunktion, angezeigt durch ein Gesamtbilirubin ≤2x, AST/ALT ≤2,5x den institutionellen ULN-Wert, sofern nicht direkt auf die CLL des Patienten oder auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen
  • Negativer Test auf Hepatitis B oder Hepatitis C
  • ECOG 0 bis 2, ECOG 3 ist nur erlaubt, wenn es im Zusammenhang mit der CLL steht (z. B. aufgrund von Anämie oder schweren konstitutionellen Symptomen)
  • Lebenserwartung ≥ 6 Monate

  • (Verdacht auf) Transformation der CLL (d. h. Richter-Transformation, pro-lymphozytäre Leukämie) oder Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS)
  • Progression während der vorherigen Behandlung mit Venetoclax, Ib-Rutinib oder einem anderen BTK-Inhibitor und/oder Vorhandensein bekannter Mutationen, die mit Therapieresistenz assoziiert sind, z. B. Bruton-Tyrosinkinase und Phospholipase C Gamma 2 (PLCg2)
  • Bestätigte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
  • Andere Malignome als CLL, die derzeit systemische Therapien erfordern
  • Unkontrollierte Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
  • Schwangere Frauen und stillende Mütter

NIVEAU - in Rekrutierung –

Studientitel:

Improvement of Outcome in Elderly Patients or Patients not eligible for high-dose chemotherapy with Aggressive Non-Hodgkin Lymphoma in first Relapse or Progression by adding Nivolumab to Gemcitabine, Oxaliplatin plus Rituximab in case of B-cell lymphoma

Verbesserung des Ergebnisses bei älteren Patienten oder Patienten, die für eine Hochdosis-Chemotherapie nicht in Frage kommen, mit aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom bei erstem Rückfall oder Fortschreiten durch Zugabe von Nivolumab zu Gemcitabin, Oxaliplatin plus Rituximab bei B-Zell-Lymphom

Zusammenfassung

Die Zugabe von Rituximab zur CHOP-Chemotherapie (R-CHOP) hat das Ergebnis von Patienten mit aggressiven B-Zell-Lymphomen verbessert. Allerdings haben jene Patienten, die nach einer Rituximab-haltigen Erstlinientherapie rezidivieren oder refraktär sind, eine sehr schlechte Prognose. Selbst nach intensiver Salvage-Therapie mit Hochdosis-Chemotherapie und anschließender autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation beträgt das 3-Jahres-Event-Free-Survival (EFS) nur 21%. Beim peripheren T-Zell-Lymphom ist die Situation noch schlechter. Eine Analyse der British Columbia Cancer Agency ergab ein 3-Jahres-Gesamtüberleben (OS) und ein progressionsfreies Überleben (PFS) nach Rezidiv von nur 18% bzw. 11%. In ihrer Analyse betrug das mediane OS nach Rezidiv oder Progression nur 5,5 Monate. Somit stellt die Verbesserung der Überlebensrate von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem aggressivem Lymphom einen ungedeckten medizinischen Bedarf dar.

In dieser Studie soll getestet werden, ob das 1-Jahres-PFS durch Nivolumab plus (R)-GemOx gefolgt von Nivolumab als Konsolidierung anstelle von (R)-GemOx allein bei Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem aggressivem B-NHL, die weder für eine autologe noch allogene Stammzelltransplantation in Frage kommen, verbessert werden kann.

(Haupt-)Einschlusskriterien

  • Alter: alle Patienten >65 Jahre oder > 18 Jahre, wenn sie weder für eine autologe noch für eine allogene Stammzelltransplantation in Frage kommen
  • Ungeeignet für eine autologe oder allogene Stammzelltransplantation, definiert als: >65 Jahre alt oder älter als 18 Jahre, wenn HCT-CI-Score > 2 oder Patienten, die sich einer vorherigen autologen Stammzelltransplantation unterzogen haben und nicht für eine allogene Stammzelltransplantation geeignet sind
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Grad von 0 oder 1
  • Risikogruppe: Alle Risikogruppen (IPI 0 bis 5)
  • Histologie: Diagnose eines aggressiven Non-Hodgkin-Lymphoms, basierend auf einer exzisionalen Biopsie eines Lymphknotens oder einer geeigneten Probe eines Lymphknotens oder eines extranodalen Befalls bei Erstdiagnose oder Rezidiv oder Progression. Die in der Studie behandelten Entitäten basieren auf der Klassifikation der WHO 2017.
    B-NHL:
    • Follikuläres Lymphom Grad IIIb
    • DLBCL, nicht anderweitig spezifiziert (NOS)
    • T-Zell/Histiozyten-reiches großes B-Zell-Lymphom
    • primär kutanes DLBCL, Bein-Typ
    • EBV-positiver DLBCL, NOS
    • DLBCL assoziiert mit chronischer Entzündung
    • primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom
    • intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom
    • ALK-positives großzelliges B-Zell-Lymphom
    • plasmablastisches Lymphom
    • primäres Ergusslymphom
    • HHV8+ DLBCL, NOS
    • Hochgradiges B-Zell-Lymphom, mit MYC und BCL2 und/oder BCL6-Rearrangements
    • hochgradiges B-Zell-Lymphom, NOS
    • B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar, mit Merkmalen zwischen DLBCL und klassischem Hodgkin-Lymphom
  • T-NHL:
    • Aggressive NK-Zell-Leukämie
    • Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom
    • Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom
    • Primäres kutanes Gamma-Delta-T-Zell-Lymphom
    • Peripheres T-Zell-Lymphom, NOS
    • Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom
    • Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK-positiv
    • Anaplastisch-großzelliges Lymphom, ALK-negativ
    • Peripheres T-Zell-Lymphom mit TFH-Phänotyp
    • Monomorphes epitheliotropes intestinales T-Zell-Lymphom
    • Subkutanes pannikulitisartiges T-Zell-Lymphom

(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • Bereits eingeleitete Lymphomtherapie nach erstem Rezidiv oder Progression (außer der Vorphasenbehandlung).
  • Schwere Begleiterkrankung oder eingeschränkte Organfunktion (außer bei Lymphom-Beteiligung), insbesondere:
    • Herz: Angina pectoris CCS >2, Herzinsuffizienz z. B. NYHA >2
    • Leber: Gesamtbilirubin >1,5-fache obere Referenzgrenze (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin <51 μmol/l haben können), Aspartat-Transaminase (AST) oder Alanin-Transaminase (ALT) >3-fache institutionelle obere Referenzgrenze
    • Niere: Kreatinin-Clearance < 30 ml/min
  • WBC < 2,5 G/l, Neutrophile <2 G/l, Thrombozyten <100 G/l (gilt nicht, wenn die Zytopenie durch ein Lymphom verursacht wird)
  • Verlängerung des QTc-Intervalls > 450 ms, nachgewiesen in einem Elektrokardiogramm (als Triplikat durchgeführt). Dies gilt nicht für Patienten mit einem Block des rechten und/oder linken Schenkelblocks.
  • Familienanamnese für Long QT-Syndrom
  • Patienten mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Probanden dürfen eingeschlossen werden, wenn sie Vitiligo, Diabetes mellitus Typ I, residuale Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur eine Hormonsubstitution erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Zustände haben, bei denen nicht zu erwarten ist, dass sie in Abwesenheit eines externen Auslösers wieder auftreten
  • Es darf auch keine Notwendigkeit für immunsuppressive Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments bestehen (außer bei der Behandlung von Lymphomen).
  • Chronische aktive Hepatitis B oder C, definiert als entweder HBs Ag positiv oder HBc Ac positiv mit nachweisbarer viraler DNA oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure positiv.
  • HIV-Infektion
  • Patienten mit einer schweren Immunschwäche
  • Vorherige Therapie mit Nivolumab, Gemcitabin oder Oxaliplatin
  • Patienten mit einer "derzeit aktiven" zweiten bösartigen Erkrankung, außer Nicht-Melanom-Hautkrebs. Patienten gelten nicht als Patienten mit einem "derzeit aktiven" Malignom, wenn sie die Therapie seit 6 Monaten abgeschlossen haben und ihr Arzt das Risiko eines Rückfalls innerhalb eines Jahres als geringer als 30 % einstuft.
  • ZNS-Beteiligung eines Lymphoms (intrazerebral, meningeal, intraspinal, intradural) oder primäres ZNS-Lymphom
  • Lymphome, die nicht in den Einschlusskriterien aufgeführt sind, insbesondere indolentes Lymphom, Mantelzell-Lymphom, Burkitt-Lymphom, adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom.

GAZAI - in Rekrutierung –

Studientitel:

Therapy of Nodal Follicular Non-Hodgkin Lymphoma (WHO grade 1/2) in Clinical Stage I/II using Response Adapted Involved Site Radiotherapy in Combination with Gazyvaro

Therapie des nodalen follikulären Non-Hodgkin-Lymphoms (WHO-Grad 1/2) im klinischen Stadium I/II mittels Response-adaptierter Involved-Site-Strahlentherapie in Kombination mit Gazyvaro

Zusammenfassung

Die Großfeldbestrahlung bei follikulärem Lymphom im Frühstadium hat sich durch Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) als besser erwiesen als die Kleinfeldbestrahlung (ARO 98-01 Studie). Die MIR-Studie zeigte, dass zumindest in der kurzen Nachbeobachtungszeit die Zugabe von MabThera zu einer Kleinfeld-Strahlentherapie in konventioneller Dosierung zu mindestens gleichwertigen Ergebnissen hinsichtlich des PFS im Vergleich zu den Großfelddaten der ARO 98-01-Studie führen kann. Allerdings hat sich die Toxizität als geringer erwiesen. Die metabolische Ansprechrate (CR-Rate), nachgewiesen durch FDG-PET, wurde als prognostischer Marker für Rezidivfreiheit bei fortgeschrittenem Stadium des follikulären Lymphoms identifiziert (PRIMA-Studie). Eine immunmodulierende Strahlentherapie mit einer niedrigen Dosis von 2 x 2 Gy (low dose radiation therapy = LDRT) hat in einer prospektiven Studie gezeigt, dass sie bei etwa 60 % der follikulären Lymphome eine CR induzieren kann bzw. in der britischen FORT-Studie bei etwa 48 %. Dies lässt vermuten, dass eine CR-Antwort auf LDRT spezifische Subtypen des follikulären Lymphoms kennzeichnet. Es ist auch nicht bekannt, ob eine Kombination von LDRT mit einer Anti-CD20-Antikörpertherapie die CR-Rate erhöhen kann.

Das Ziel der aktuellen Studie ist eine weitere Reduktion der Strahlendosis bei Patienten mit einem guten Ansprechen auf eine Kombination aus LDRT und Anti-CD20-Immuntherapie. Die Umstellung von MabThera auf Gazyvaro könnte zu einer noch effektiveren Behandlung führen, was sich im morphologisches Ansprechen in Woche 7 und der Eradikation der minimalen Resterkrankung im Vergleich zur der MIR-Studie zeigt. Patienten mit unzureichendem Ansprechen (keine metabolische CR) nach LDRT erhalten eine zusätzliche Bestrahlungsdosis von 36 Gy, die sich auf die Gesamtdosis von 40 Gy der MIR-Studie erhöht.

(Haupt-)Einschlusskriterien

  • CD20-positives follikuläres Lymphom Grad 1/2 nach der WHO Klassifikation (2016)
  • Unbehandeltes (Strahlen-, Chemo- oder Immuntherapie) nodales Lymphom (einschließlich Beteiligung des Waldeyer-Rachenrings)
  • Alter: ≥18 Jahre
  • Eastern Cooperative Oncology Group Leistungsstatus Status (ECOG) 0-2
  • Stadium: klinisches Stadium I oder II (Ann-Arbor-Klassifikation)
  • Schriftliche Einverständniserklärung und Bereitschaft zur Kooperation während des Studienverlaufs
  • Angemessene hämatologische Funktion (sofern die Anomalien nicht mit dem NHL in Zusammenhang stehen), definiert als wie folgt: Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL; absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/L, Thrombozytenzahl ≥ 75 × 109/L
  • Patienten mit nicht aktiver Hepatitis-B-Infektion (HBsAg neg/HBcAB pos/HBV DNA neg)
  • unter 1 Jahr erfordern eine prophylaktische antivirale Therapie (z. B. Entecavir®) möglich

(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • Extra nodale Manifestation
  • Sekundärer Krebs in der Anamnese des Patienten (Ausschluss: Basaliom, Spinaliom, Melanom in situ, Blasenkrebs T1a, nicht-metastasierter solider Tumor in konstanter Remission, der vor >3 Jahren diagnostiziert wurde
  • Begleiterkrankungen: angeborene oder erworbene Immunschwächesyndrome, aktive Infektionen einschließlich viraler Hepatitis (Serologie positiv für HBsAg oder HBcAb in Kombination mit positiver HBV-DNA), unkontrollierte Begleiterkrankungen einschließlich signifikante kardiovaskuläre oder pulmonale Erkrankungen
  • Schwere psychiatrische Erkrankung
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Gazyvaro (Obinutuzumab) oder Arzneimittel mit ähnlicher chemische Struktur oder einen anderen Zusatzstoff des Studienmedikaments
  • Kreatinin > 1,5-fache obere Grenze des Normalwerts (ULN) (es sei denn, die Kreatinin-Clearance ist normal), oder berechnete Kreatinin-Clearance < 40 mL/min
  • AST oder ALT > 2,5 × ULN
  • Gesamtbilirubin ≥ 1,5 × ULN
  • INR > 1,5 × ULN
  • PTT oder aPTT > 1,5 × der ULN

 


 

GO29781 - in Rekrutierung –

Studientitel:

An open-label, multicenter, phase I/IB trial evaluating the safety, efficacy, and pharmacokinetics of escalating doses of mosunetuzumab (BTCT4465A) as a single agent and combined with Atezolizumab in patients with relapsed or refractory B-Cell Non-Hodgkin’s lymphoma and chronic lymphocytic leukemia

Eine offene, multizentrische Phase I/IB-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von eskalierenden Dosierungen von Mosunetuzumab (BTCT4465A) als Einzelwirkstoff und Kombination mit Atezolizumab bei patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie

Zusammenfassung

Zu den bösartigen Erkrankungen von B-Zellen gehören Lymphome und Leukämien. B-Zell-Lymphome bilden eine vielfältige Gruppe von Neoplasmen innerhalb der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL). Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist mit ca. 30-40 % aller NHL-Diagnosen die häufigste Form des NHL, gefolgt vom follikulären Lymphom (FL; 20-25 %) und dem Mantelzell-Lymphom (MCL; 6-10 %). Die chronische lymphatische Leukämie der B-Zellen (CLL) ist die häufigste Leukämie bei Erwachsenen. Die biologische Heterogenität der B-Zell-Malignome spiegelt sich im klinischen Verlauf und Ausgang der einzelnen Erkrankungen wider. Indolente Erkrankungen wie FL und CLL entwickeln sich langsam, mit einer medianen Überlebenszeit von 8 bis 10 Jahren. Im Gegensatz dazu zeigen aggressivere Erkrankungen wie DLBCL und MCL, wenn sie unbehandelt bleiben, eine mediane Überlebenszeit von 6 Monaten. Ungeachtet der biologischen und klinischen Heterogenität von B-Zell-Lymphomen, werden Patienten mit B-Zell-Malignomen im fortgeschrittenen Stadium typischerweise zunächst mit einer intensiven zytotoxischen Chemotherapie in Kombination mit monoklonalen Antikörpern wie dem Anti-CD20 Antikörper, Rituximab behandelt. Obwohl bei einigen Patienten ein dauerhaftes Ansprechen erreicht werden kann, kommt es bei der Mehrheit der Patienten zu einer progredienten oder rezidivierten Erkrankung. Indolente B-Zell-Malignome, einschließlich FL und CLL, sowie etwa die Hälfte aller aggressiven Lymphome, sind trotz der Fortschritte in der Immunchemotherapie, die zu einem längeren progressionsfreien Überleben (PFS) geführt haben, unheilbar. Da NHL häufig bei älteren Patienten diagnostiziert wird, stellt zudem die Verträglichkeit einer zytotoxischen Chemotherapie ein wesentliches Hindernis für den Behandlungserfolg dar. Folglich besteht weiterhin ein Bedarf an neuen Therapien, die das PFS und das Gesamtüberleben (OS) signifikant verlängern können und dabei mindestens akzeptable, wenn nicht sogar bessere Sicherheit und Verträglichkeit bieten. Jüngste Daten haben die Wirksamkeit von Therapien unterstützt, die T-Zellen in der der Behandlung von B-Zell-Malignomen nutzen. Ein Ansatz beinhaltet die Ex-vivo-Manipulation von autologen oder allogenen T-Zellen zur Expression von chimären Antigenrezeptoren (CARs), die auf linienspezifische Oberflächenmoleküle wie z. B. CD19 abzielen. Anti-CD19 CAR-exprimierende T-Zellen haben bei Patienten mit rezidivierten/refraktären (R/R) Leukämien tiefe und dauerhafte Ansprechen erreicht, allerdings stellen Toxizitäten im Zusammenhang mit dem schweren Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS), die Optimierung von Dosis und Zeitplan sowie die die Skalierbarkeit der Produktion auf die breitere Krebspopulation erhebliche Barrieren für die ihre klinische Entwicklung dar. Ein zweiter Ansatz der T-Zell-gerichteten Therapie beinhaltet die Verwendung bispezifischer Moleküle, die endogene T-Zellen direkt mit Tumorzellen verbinden. Bei hämatologischen Malignomen wurde dieser Ansatz durch den bispezifischen T-Zell-Engager (BiTE) Molekül, Blinatumomab, ein Fusionsprotein, das CD19 und CD3 erkennt, gezeigt.  Der Wirkmechanismus von Blinatumomab ist die Lyse von CD19 exprimierenden-B-Zellen durch T-Zellen.

(Haupt-)Einschlusskriterien

  • Schriftliche Einverständniserklärung
  • Eastern Cooperative Oncology Group Leistungsstatus von 0 oder 1
  • Alter ≥ 18 Jahre
  • Vorgeschichte eines histologisch dokumentierten hämatologischen Malignoms mit CD20-Antigen Expression und das auf mindestens eine vorherige systemische Behandlung nicht angesprochen hat und für das es keine verfügbare Therapie gibt, die das Überleben verbessert (z. B. Standard-Chemotherapie, autologe Stammzelltransplantation [SCT], CAR-T): Details im Prüfplan
  • Nur NHL-Patienten: müssen mindestens eine bi-dimensional messbare Läsion haben (>1,5 cm in der größten Ausdehnung bei nodalen Läsionen oder >1,0 cm in ihrer größten Ausdehnung für extranodale Läsionen, gemessen mittels Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT])
  • Nur CLL-Patienten: müssen eine zirkulierende Lymphozytenzahl von >5000/L Blut haben. Messbare Krankheit durch CT-Scan ist nicht erforderlich.
  • Schriftliche Einverständniserklärung

(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • Vorherige Anwendung eines monoklonalen Antikörpers, Radioimmunkonjugats oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugats innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von Mosunetuzumab
  • Vorherige Behandlung mit systemischen Immuntherapeutika, deren Wirkmechanismus T-Zellen einbezieht, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Zytokintherapie und therapeutische Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper, innerhalb von 12 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Medikaments, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Mosunetuzumab-Verabreichung
  • Behandlungsbedingte immunologische unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit früheren Immuntherapeutika (z. B. Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapien): Details im Protokoll
  • Behandlung mit einem Chemotherapeutikum oder mit einem anderen Krebsmedikament
  • (Prüfpräparat oder andere) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Medikaments, je nachdem, was kürzer ist vor der ersten Verabreichung von Mosunetuzumab

  • Behandlung mit Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Mosunetuzumab-Verabreichung. Wenn Patienten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Mosunetuzumab-Verabreichung eine Strahlentherapie erhalten haben, muss mindestens eine messbare Läsion außerhalb des Bestrahlungsfeldes liegen. Patienten, die nur eine messbare Läsion haben, die zuvor bestrahlt wurde, aber anschließend fortgeschritten ist, sind teilnahmeberechtigt.

  • Autologe SCT innerhalb von 100 Tagen vor der ersten Mosunetuzumab-Verabreichung
  • Vorherige Behandlung mit CAR-T-Therapie innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Mosunetuzumab Verabreichung
  • Aktuelle Eignung für autologe Stammzelltransplantation (SCT) bei Patienten mit R/R DLBCL oder R/R transformiertem FL
  • Vorherige allogene SCT
  • Vorherige Transplantation eines soliden Organs
  • Aktueller oder früherer Befund eines ZNS-Lymphoms
  • Jede andere koexistierende medizinische oder psychologische Erkrankung, die eine Teilnahme an der Studie ausschließt oder die Fähigkeit, eine Zustimmungserklärung (informed consent) zu geben, beeinträchtigt

AIO-KRK-0316/ass. (RAMTAS) - in Rekrutierung –

Studientitel:

A Phase III Study of RAMucirumab in Combination with TAS102 vs. TAS102 Monotherapy in Chemotherapy Refractory Metastatic Colorectal Cancer Patients - RAMTAS

Eine Phase-III-Studie mit RAMucirumab in Kombination mit TAS102 vs. TAS102 Monotherapie bei Patienten mit refraktärem metastasierendem kolorektalem Karzinom - RAMTAS

Zusammenfassung

Darmkrebs (CRC) ist eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen in den entwickelten Ländern und eine der häufigsten krebsbezogenen Todesursachen. Weltweit werden jedes Jahr mehr als 1 Million neue Fälle diagnostiziert, und etwa 50% dieser Patienten versterben an ihrer Erkrankung. In Deutschland werden derzeit jedes Jahr etwa 65.000 Menschen mit CRC diagnostiziert (Robert-Koch-Institut, 2012). Bis zu 50% der Patienten entwickeln im Laufe ihrer Erkrankung Metastasen, während bei 15-25% bereits bei Diagnose synchrone Metastasen vorliegen. Für Patienten mit lokaler Erkrankung bleibt die Chirurgie der Standard der Versorgung. Eine adjuvante Chemotherapie mit Fluoropyrimidinen mit oder ohne Oxaliplatin kann bei Patienten im Stadium III und bei ausgewählten Patienten im Stadium II das Risiko eines Rezidivs verringern und das Gesamtüberleben verlängern.

Bei dieser Studie (RAMTAS) handelt es sich um eine interventionelle, prospektive, randomisierte (1:1), kontrollierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie mit Patienten mit fortgeschrittenem metastasierendem kolorektalem Karzinom. Ziel der Studie ist es, die Gesamtüberlebenszeit zu vergleichen und die Sicherheit und Verträglichkeit beider Behandlungsschemata zu bewerten. Folgende Patienten können in diese Studie eingeschlossen werden: mit fortgeschrittenem metastasierendem und inoperablem kolorektalem Karzinom, bei denen die Erkrankung weiter fortgeschritten ist, die folgende Therapien nicht vertragen haben oder bei denen Kontraindikationen für folgende Therapien vorliegen: Fluoropyrimidine, Oxaliplatin, Irinotecan, antiangiogene Therapien (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib oder Ramucirumab) und bei Indikation Anti-EGFR-Antikörper (Cetuximab oder Panitumumab). Die Patienten werden nach der Dauer der vorangegangenen antiangiogenen Therapie, dem BRAF V600E-Mutationsstatus (Mutation vs. Wildtyp), dem RAS-Mutationsstatus (Mutation vs. Wildtyp) stratifiziert und 1:1 randomisiert, um entweder Ramucirumab/TAS102 (Arm A) oder TAS102 (Arm B) zu erhalten. Die gleichzeitige Anwendung anderer Chemotherapien ist nicht erlaubt.

(Haupt-)Einschlusskriterien

  • Metastasierendes und inoperables kolorektales Karzinom, unter folgender Therapie fortschreitend, diese nicht tolerierend oder nicht vertragend oder kontraindizierend:
    Fluoropyrimidine, Oxaliplatin, Irinotecan, antiangiogene Therapien (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib oder Ramucirumab) und, falls angezeigt, Anti-EGFR-Antikörper (Cetuximab oder Panitumumab). Unverträglichkeit ist definiert als eine dauerhafte Unterbrechung der jeweiligen Behandlung aufgrund von Toxizität
  • Unterschriebene Einwilligung nach Aufklärung vor Beginn des spezifischen Protokollverfahrens
  • Histologisch oder zytologisch dokumentierte Diagnose eines Adenokarzinoms des Dickdarms oder Enddarms
  • Vorhandensein von mindestens einer messbaren Läsion nach den Kriterien von RECIST 1.1
  • ECOG-Status 0-1
  • Bekannter RAS- und BRAF V600E-Mutationsstatus
  • Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
  • Adäquate hämatologische, hepatische und renale Funktionsparameter
  • Patient ist fähig und bereit, eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen und das Studienprotokoll einzuhalten
  • Weibliche und männliche Patienten ≥18. Patienten im reproduktionsfähigen Alter müssen bereit sein, während der Studie und für 7 Monate nach Ende der Ramucirumab-Behandlung eine angemessene Verhütung zu verwenden. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn einen negativen Schwangerschaftstest haben.

(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ramucirumab oder TAS102
  • Andere bekannte Kontraindikationen gegen Ramucirumab, TAS102 oder andere antiangiogene Therapien
  • Vorherige Therapie mit TAS102
  • Arzneimittelbedingte schwere unerwünschte Nebenwirkungen nach einer Vorbehandlung mit antiangiogenen Medikamenten, die eine dauerhafte Unterbrechung erfordern und eine erneute Behandlung mit derselben Medikamentenklasse (d.h. Ramucirumab) nicht zulassen würden, wie z.B. nicht kontrollierbare schwere Hypertonie oder thromboembolische Ereignisse
  • Jede antineoplastische Behandlung einschließlich Bestrahlung innerhalb von 14 Tagen (42 Tage für Mitomycin c) vor Beginn der Therapie. Malabsorptionssyndrom oder eine andere gastrointestinale Erkrankung oder ein Gesundheitszustand, der die orale Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte
  • Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Therapie im Rahmen dieser Studie oder kleinere chirurgische Eingriffe/subkutane venöse Zugangswege innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Protokoll-Therapie. Der Patient hat eine elektive oder geplante größere Operation, die im Verlauf der klinischen Studie durchgeführt werden soll
  • Symptomatische Hirnmetastasen
  • Klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankung
  • Aktive klinisch schwere Infektionen (> Grad 2 NCI-CTC Version 4.0)
  • Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
  • Vorgeschichte einer unkontrollierten HIV-Infektion oder chronischen Hepatitis B oder C
  • Patienten mit Nachweis einer Blutungsdiathese
  • GI Blutungen des Grades 3-4 innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Therapie nach Protokoll
  • Unter chronischer Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie, einschließlich Aspirin (einmal tägliche Einnahme von Aspirin (Höchstdosis 325 mg/Tag) ist erlaubt), nichtsteroidale Antirheumatika (einschließlich Ibuprofen, Naproxen und andere), Dipyridamol oder Clopidogrel oder ähnliche Mittel
  • Anamnese einer gastrointestinalen Perforation oder Fisteln in den letzten 6 Monaten oder Risikofaktoren für eine Perforation
  • Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Protokoll-Therapie
  • Frühere oder aktuelle Vorgeschichte anderer bösartiger Tumoren, die nicht kurativ behandelt wurden und seit mehr als 5 Jahren ohne Krankheitsanzeichen sind, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basalzellkarzinom der Haut und In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder der Blase oder Prostatakrebs mit geringem/zwischenzeitlichem Risiko (Gleason-Score ≤7) mit normalen PSA-Werten
  • Zirrhose auf dem Niveau von Child-Pugh B (oder schlechter) oder Zirrhose (jeden Grades) und eine Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie oder Aszites. Klinisch bedeutsamer Aszites ist definiert als Aszites aufgrund einer Zirrhose, die Diuretika oder eine Parazentese erfordert
  • Behandlung im Rahmen einer anderen klinischen Studie oder Teilnahme an einer medikamentösen Prüfbehandlung im Zeitraum von 30 Tagen vor dem Einschluss und während der Studie
  • Versuchsperson schwanger oder stillend, oder plant, innerhalb von 7 Monaten nach Ende der Behandlung schwanger zu werden
  • Jede andere gleichzeitige antineoplastische Behandlung einschließlich Bestrahlung

CUPISCO (MX39795) - in Rekrutierung -

Studientitel:

A phase II, randomized, active-controlled, multi-center study comparing the efficacy and safety of targeted therapy or cancer immunotherapy guided by genomic profiling versus platinum-based chemotherapy in patients with cancer of unkown primary site who have received three cycles of platinum doublet chemotherapy

Eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, multizentrische Phase II Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit einer zielgerichteten Therapie oder einer durch genomische Profilanalyse geleiteten Krebsimmuntherapie im Vergleich zu einer platinbasierten Chemotherapie bei Patienten mit Krebs unbekannter Primärlokalisation, die drei Zyklen einer Platin-Dubletten Chemotherapie erhalten haben

Das CUP-Syndrom ist definiert als ein histologisch bestätigter metastasierender Tumor, bei dem eine standardisierte diagnostische Untersuchung nicht den Ursprungsort im Körper entdeckt hat. Die Behandlung von Krebs basiert in der Regel auf dem Ursprungsgewebe der spezifischen Neoplasie, ein Ansatz, der offensichtlich problematisch ist in Patienten mit CUP-Syndrom. Die Europäische Gesellschaft für Onkologie (ESMO) empfiehlt eine breit angelegte Chemotherapie bei Vorliegen mehrerer Metastasen, aber diese Behandlungsschemata sind häufig suboptimal mit schlechter Prognose. In der CUPISCO-Studie (MX39795) wird untersucht, ob sich durch eine umfassende Tumormutationsanalyse genetische Veränderungen identifizieren lassen, die einen Ansatzpunkt für zielgerichtete Therapien bieten. Alle Patienten erhalten zunächst drei Zyklen einer Platin-basierten Standard-Chemotherapie. Im Anschluss werden die Patienten im Verhältnis 3:1 in den experimentellen bzw. Standardarm der Studie randomisiert. Im Standardarm wird die Chemotherapie mit drei weiteren Zyklen, entsprechend der derzeitigen therapeutischen Standard-Vorgehensweise bei Patienten mit prognostisch ungünstigem CUP-Syndrom fortgeführt. Patienten im experimentellen Arm erhalten dagegen eine auf der Tumormutationsanalyse basierende, zielgerichtete Therapie.

  • Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
  • Histologisch bestätigter inoperabler Tumor mit unbekannter primärer Lokalisation (CUP), diagnostiziert nach den Kriterien, die in den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) für die klinische Praxis der CUP 2015 definiert sind
  • Jeder Patient muss eine Blutprobe für das Genom-Profiling abgeben
  • Keine vorherigen systemischen Therapien für die Behandlung
  • ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group ) Status von 0 oder 1
  • Kandidat für eine Chemotherapie auf Platinbasis (gemäß den Referenzinformationen für die beabsichtigte Chemotherapie)
  • Mindestens eine Läsion, die nach RECIST v1.1 messbar ist
  • Formalin-Fixed Paraffin-Embedded (FFPE)-Tumorgewebeprobe </= 4 Monate alt, die voraussichtlich für die Erstellung eines umfassenden genomischen Profils in einem zentralen Referenzlabor für Pathologie ausreichen wird
  • Keine Hirnmetastasierung (vorbehandelte Hirnmetastasierung ohne Resterkrankung oder leptomeningeale Erkrankung wird für den Einschluss akzeptiert)

  • Plattenepithelkarzinom – CUP
  • Teilnehmer, die einer der folgenden Untergruppen des CUP mit günstigen Prognosen angehören: schlecht differenziertes Karzinom mit Mittellinienverteilung; Frauen mit papillärem Adenokarzinom der Bauchhöhle; Frauen mit Adenokarzinom, das nur die axillären Lymphknoten betrifft; Plattenepithelkarzinom der zervikalen Lymphknoten; schlecht differenzierte neuroendokrine Tumore; Männer mit blastischen Knochenmetastasen und erhöhtem prostataspezifischen Antigen (PSA); Teilnehmer mit einem einzelnen, kleinen, potenziell resektablen Tumor; Darmkrebs - Typ CUP, einschließlich Teilnehmer mit einem CK7-negativen, CK20-positiven, CDX-2 positiven Immunhistochemie-Profil
  • bekanntes Vorhandensein von Hirn- oder Rückenmarksmetastasen (einschließlich Metastasen, die nur bestrahlt wurden)
  • Histologie- und Immunhistologie-Profile (nach ESMO-Leitlinien 2015), die kein Adenokarzinom oder schlecht differenziertes Karzinom/Adenokarzinom sind
  • Immunhistochemie-Profil, das eine definitive klinische Indikation für einen Primärkrebs mit einer spezifischen Behandlung liefert
  • Leptomeningeale Erkrankung
  • bekannte Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV)
  • Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung
  • Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation
  • Schwangerschaft oder Stillen oder die Absicht, schwanger zu werden, während der Studienbehandlung oder bis zu 24 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung

 


 

MK-3475-975/KEYNOTE-975 - in Rekrutierung –

Studientitel:

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 3 Trial of Pembrolizumab (MK-3475) Versus Placebo in Participants with Esophageal Carcinoma Receiving Concurrent Definitive Chemoradiotherapy (KN-975)

Eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie mit Pembrolizumab (MK-3475) im Vergleich zu Placebo bei Teilnehmern mit Ösophaguskarzinom unter gleichzeitiger definitiver Chemoradiotherapie (KN-975)

Speiseröhrenkrebs ist weltweit die achthäufigste diagnostizierte Krebsart und die sechsthäufigste krebsbedingte Todesursache (Inzidenz, ca. 456.000; Mortalität, 400.000 im Jahr 2012). In Deutschland verursachen Krebskrankheiten der Speiseröhre (Ösophagus) etwa 3,5 Prozent aller Krebstodesfälle bei Männern und 1,2 Prozent bei Frauen. Männer erkranken in Deutschland drei- bis viermal häufiger und mit 67 Jahren im Mittel vier Jahre früher an Speise­röhren­krebs als Frauen. Derzeit werden jährlich etwa 7.500 Menschen mit Ösophaguskarzinom diagnostiziert (Robert-Koch-Institut, 2016). Die meisten Ösophaguskarzinome lassen sich in 2 histologische Hauptuntergruppen einteilen: Plattenepithelkarzinom (ESCC) und Adenokarzinom (EAC). Das Plattenepithelkarzinom ist der weltweit am häufigsten diagnostizierte Subtyp des Ösophaguskarzinoms und scheint empfindlicher auf Chemotherapie, Chemoradiation (dCRT) und Strahlentherapie zu reagieren.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte multizentrische Studie der Phase 3 mit Pembrolizumab in Kombination mit dCRT im Vergleich zu Placebo in Kombination mit dCRT bei Teilnehmern mit cTX N+ M0 oder cT2-T4a NXM0 ESCC, Siewert-Typ-I-Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (EGJ), oder EAC, die Kandidaten für dCRT sind.

Ungefähr 600 Teilnehmer werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten entweder Pembrolizumab mit dCRT oder Placebo mit dCRT. Die Teilnehmer im Pembrolizumab/Placebo-Arm erhalten Pembrolizumab/Placebo in 13 Zyklen (etwa 1 Jahr). Sie werden vor der Randomisierung nach PD-L1-Status, Strahlendosis und geografischer Region/Histologie stratifiziert. Diese Studie ist die erste, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit dCRT versus Placebo in Kombination mit dCRT untersucht und könnte daher die behördliche Genehmigung der Kombination von Pembrolizumab mit dCRT in dieser Patientengruppe vorantreiben, wenn die Kombination sich als sicher ist und wirksam erweist.

  • Ist männlich oder weiblich und am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung mindestens 18 Jahre alt mit cTX N+ M0 oder cT2-T4a NXM0 ESCC, Siewert-Typ-I-Adenokarzinom der EGJ oder EAC, wird als geeignet für dCRT erachtet, hat eine Erkrankung, die durch eine röntgenologische Beurteilung durch den Untersucher vor Ort qualitativ beurteilbar ist, und ist auf der Grundlage der dokumentierten Stellungnahme eines qualifizierten Mediziners, Chirurgen oder Strahlenonkologen nicht für eine kurative Operation geeignet.
  • Es ist nicht zu erwarten, dass im Verlauf der Studie eine Tumorresektion erforderlich ist.
  • Hat einen ECOG-Status von 0 bis 1 innerhalb von 3 Tagen nach der ersten Studien- Intervention.
  • Ist nach dem Urteil des Prüfarztes angemessen ernährt. Eine Ernährungssonde ist akzeptabel, um eine angemessene Ernährung sicherzustellen.
  • Hat eine für die PD-L1- und MSI-Biomarker-Analyse als ausreichend erachtete Tumorgewebeprobe zur Verfügung gestellt. Das PD-L1-Ergebnis muss als positiv oder negativ vom Zentrallabor bestimmt und die Prüfzentren über die adäquate Analyse informiert sein. Die Prüfzentren werden hinsichtlich der PDL1-Analyse maskiert.
  • Hat eine adäquate Organfunktion. Die Proben müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.
  • Die Verwendung von Verhütungsmitteln durch die Teilnehmer*innen sollte mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für Teilnehmer*innen an klinischen Studien in Einklang stehen.
  • Hat (oder ggf. ein gesetzlich zulässiger Vertreter) eine schriftliche informierte Einwilligung für die Studie erteilt. Der Teilnehmer kann auch eine Einwilligung für zukünftige biomedizinische Forschung geben. Der Teilnehmer kann jedoch an der Hauptstudie teilnehmen, ohne Beteiligung an der künftigen biomedizinischen Forschung.

  • Hat direkte Invasion des Tumors in benachbarte Organe wie Aorta oder Trachea (Teilnehmer mit T4b-Krankheit kommen für eine Studienteilnahme nicht in Frage).
  • Hatte eine größere Operation außer der Einführung einer Ernährungssonde, einer offenen Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung oder die Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studienbehandlung wird antizipiert.
  • Hat in den letzten 3 Monaten einen Gewichtsverlust von >20% erlitten.
  • Hat zuvor eine Chemotherapie oder eine RT bei Ösophaguskarzinom durchgeführt.
  • Hat innerhalb der letzten 6 Monate einen Myokardinfarkt erlitten. Wenn der Myokardinfarkt >6 Monate zurückliegt, kann der Teilnehmer, sofern keine vorübergehende Ischämie erkennbar ist, nach Ermessen des Prüfarztes unter Hinzuziehung eines Kardiologen aufgenommen werden.
  • Hat eine schwere kongestive Herzinsuffizienz.
  • Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung (z.B. bekannter Mangel des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase, Schwerhörigkeit usw.), Therapie oder Laboranomalien, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers während der gesamten Studiendauer beeinträchtigen könnten oder nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Teilnehmers sind (z.B. eine Kontraindikation für die Anwendung von Cisplatin oder 5-FU).
  • Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichteten Wirkstoff erhalten.
  • Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten.
  • Hat zuvor eine systemische Krebstherapie zur Behandlung von Speiseröhrenkrebs einschließlich der Prüfpräparate erhalten.
  • Hat sich aufgrund früherer Nicht-Krebs-Therapien nicht von allen Nebenwirkungen (AEs) erholt ≤Grade 1 oder dem Ausgangswert. Teilnehmer mit ≤Grade 2 Neuropathie sind möglicherweise teilnahmeberechtigt.
  • Hat die Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednison-Äquivalent täglich) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  • Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht von der Studie ausgeschlossen. Teilnehmer mit lokalisiertem Prostatakrebs, der sich einer potenziell kurativen Behandlung unterzogen hat, können in die Studie aufgenommen werden.
  • Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥Grade 3) gegen Pembrolizumab, ein Chemotherapeutikum der Studie oder deren Hilfsstoffe.
  • Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den vergangenen 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderlich gemacht hat. Eine Ersatztherapie gilt nicht als eine Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
  • Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat aktuelle Pneumonitis. Der Teilnehmer sollte nur dann ausgeschlossen werden, wenn systemische Steroide erforderlich waren.
  • Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
  • Hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion.
  • Hat eine bekannte Vorgeschichte mit Hepatitis B oder eine bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus.
  • Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose.
  • Hat eine bekannte psychiatrische Störung oder eine Störung des Substanzmissbrauchs, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen, den Anforderungen der Studie nachzukommen.
  • Ist schwanger oder stillt oder erwartet eine Schwangerschaft oder zeugt Kinder innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach Gabe der letzten Dosis der Studienintervention (180 Tage für Teilnehmer, die Cisplatin erhalten und Stillen).
  • Hat eine Transplantation von allogenem Gewebe/festen Organen erhalten.

HD21 - in Rekrutierung –

Treatment optimization trial in the first-line treatment of adavanced stage Hodgkin lymphoma; comparison of 4-6 cycles of escalated BEACOP with 4-6 cycles of BrECADD

Therapieoptimierungsstudie in der Erstlinienbehandlung des Hodgkin Lymphoms im fortgeschrittenen Stadium; Vergleich von 4-6 Zyklen eskaliertem BEACOP mit 4-6 Zyklen BrECADD

Zusammenfassung

Das Hodgkin Lymphom (HL) tritt am häufigsten bei jungen Erwachsenen im Alter von 15-30 Jahren auf, gefolgt von Erwachsenen über 55 Jahren. In den frühen Stadien der Erkrankung sind viele Patienten asymptomatisch. Das häufigste Anzeichen für HL ist eine Schwellung von Lymphknoten im Oberkörper (am häufigsten im Nacken, in den Achselhöhlen oder im Mediastinum). Juckende Haut, Müdigkeit und verminderter Appetit können ebenfalls als Symptome auftreten. Die zelluläre Immunschwäche, die bei HL-Patienten auftritt, erhöht die Anfälligkeit für Infektionen. Wenn die Lymphknoten im Brustkorb betroffen sind, können Patienten Atembeschwerden oder Husten haben. Eine Gruppe von Symptomen, die als B-Symptome bekannt sind, sind manchmal vorhanden und umfassen Fieber, nächtliche Schweißausbrüche und unerklärlichen Gewichtsverlust. Andere Organe können betroffen sein, wie z. B. die Leber, die Lunge, die Milz, die Knochen oder das Knochenmark.

Mit der Etablierung der Polychemotherapie und den kontinuierlichen Fortschritten in der Strahlentherapie ist das Hodgkin-Lymphom mittlerweile eine bösartige onkologische Erkrankung mit einer der besten Prognosen überhaupt. Bei der Erstlinientherapie des Hodgkin Lymphoms im fortgeschrittenen Stadium besteht allerdiings noch ein großer Optimierungsbedarf hinsichtlich der therapiebedingten Akut- und Spättoxizitäten. Die Deutsche Hodgkin Studiengruppe (GSHG) ist daher bestrebt, ein neues, modifiziertes Therapieschema zu entwickeln, um die Nebenwirkungen zu minimieren und gleichzeitig das Ansprechen auf die Therapie auf gleich hohem Niveau zu halten.

(Haupt-)Einschlusskriterien

  • Histologisch nachgewiesenes klassisches Hodgkin-Lymphom
  • Erstdiagnose, keine vorherige Behandlung
  • Randomisierte Hauptstudie: 18 bis 60 Jahre alt (voll rekrutiert)
  • Kohorte von älteren Patienten: 61 bis 75 Jahre (offen)
  • Stadium IIB mit großer mediastinaler Masse und/oder extranodalen Läsionen, Stadium III oder IV

(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • Kompositlymphom oder noduläres lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom
  • Vorangegangenes Malignom (Ausnahmen: Basaliom, Carcinoma in situ der Cervix uteri, vollständig reseziertes Melanom TNMpT1)
  • Vorangegangene Chemo- oder Strahlentherapie
  • gleichzeitige Erkrankung, die eine Behandlung nach Protokoll ausschließt
  • Schwangerschaft, Laktation
  • Non-Compliance

COPA-R-CHOP - in Rekrutierung –

Studientitel:

A prospective multicenter phase 2 study of copanlisib in combination with rituximab and CHOP chemotherapy (COPA-R-CHOP) in patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)

Eine prospektive multizentrische Phase-2-Studie über Copanlisib in Kombination mit Rituximab und CHOP-Chemotherapie (COPA-R-CHOP) bei Patienten mit bisher unbehandeltem diffusem großem B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Patienten mit der Diagnose DLBCL können mit einem kombinierten Ansatz aus CHOP-Chemotherapie und dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab in etwa 65 % der Fälle geheilt werden. Dosisintensivierung der Chemotherapeutika oder Modulationen des Anti-CD20-Antikörpers können die Heilungsraten nicht weiter erhöhen, daher sind neue therapeutische Ansätze dringend erforderlich. Das primäre Ziel in Bezug auf die Sicherheit ist die Rate der Patienten mit dosisbegrenzender Toxizität während des ersten Zyklus von R-CHOP und Copanlisib. Das primäre Ziel der Wirksamkeit ist es, die zweijährige PFS (Progressions-freies Überleben) zu schätzen, die mit Copanlisib in Kombination mit R-CHOP erreicht wurde.

  • Histologisch bestätigt

a. DLBCL (NOS) oder

b. Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC und BCL2 und/oder BCL6-Rearrangements oder

c. Hochgradiges B-Zell-Lymphom (NOS)

d. Follikuläres Lymphom Grad 3B (Primär Diagnose ohne Vorgeschichte eines indolenten Lymphoms) mit einer diagnostischen Biopsie, die innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt durchgeführt wurde und mit Material für die zentrale Auswertung und komplementäre wissenschaftliche Analysen

  • 18-80 Jahre alt
  • Internationaler Prognostischer Index (IPI) 2-5
  • Eastern Cooperative Oncology Group Leistungsstatus Status (ECOG) 0-2
  • Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten

  • Vorherige Zuordnung zur Behandlung während dieser Studie. Patienten, die dauerhaft von der Teilnahme an der Studie zurückgezogen wurden, können nicht wieder in die Studie aufgenommen werden.
  • Vorherige (innerhalb von 28 Tagen oder weniger als 5 Halbwertszeiten des Medikaments vor Beginn der Studienbehandlung) oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Prüfpräparat(en).
  • Vorgeschichte oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung und/oder stark eingeschränkte Lungenfunktion (nach Beurteilung durch den Prüfarzt)
  • CMV-PCR positiv bei Studienbeginn
  • Vorherige oder gleichzeitige Anamnese von Malignomen innerhalb von 5 Jahren vor der Studienbehandlung, außer bei kurativ behandelten:

a. Zervixkarzinom in situ

b. Nicht-Melanom-Hautkrebs

c. Oberflächlicher Blasenkrebs (Ta [nicht-invasiver Tumor], Tis [Karzinom in situ] und T1 [Tumor dringt in die Lamina propria ein])

d. Lokalisierter Prostatakrebs

  • Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie
  • zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich transitorischer ischämische Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studie Medikamente).

 


 

Alternative-C - in Rekrutierung –

Studientitel:

A Prospective Multicenter Phase 2 Study of the Chemotherapy-Free Combination of the Intravenous Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) Inhibitor Copanlisib in Combination with Obinutuzumab in Patients with Previously Untreated Follicular Lymphoma (FL) and a High Tumor Burden

Eine prospektive, multizentrische Phase-2-Studie zur chemotherapiefreien Kombination des intravenösen Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)-Inhibitors Copanlisib in Kombination mit Obinutuzumab bei Patienten mit zuvor unbehandeltem follikulärem Lymphom (FL) und einer hohen Tumorlast

Beim follikulären Lymphom (FL) im fortgeschrittenen Stadium wird derzeit mit der Standard- Standard-Immun-Chemotherapie einschließlich einer zweijährigen Erhaltungstherapie ein langes progressionsfreies Überleben von etwa 10 Jahren erreicht. Dennoch bleibt das FL eine unheilbare Erkrankung, und es kommt immer wieder zu Rezidiven. Neue Therapien müssen daher nicht nur auf eine weitere Steigerung der Anti-Lymphom-Aktivität abzielen, sondern auch auf eine Reduktion der behandlungsassoziierten Nebenwirkungen und Langzeittoxizitäten wie Sekundärmalignome. Copanlisib plus Obinutuzumab könnte eine äußerst attraktive chemotherapiefreie Alternative zur Standard-Immun-Chemotherapie darstellen, indem es eine hohe Anti-Lymphom-Aktivität mit einer praktischen Applikationsform kombiniert und die objektiven und subjektiven Nachteile einer zytotoxischen Standard-Chemotherapie vermeidet. Diese Studie untersucht die Wirksamkeit und Verträglichkeit der neuen Copanlisib/Obinutuzumab-Kombination im Vergleich zu den Ergebnissen der vorangegangenen R-CHOP-Studie der GLSG-Studiengruppe. Neben dem progressionsfreien Überleben als primärem Endpunkt werden serielle Messungen der MRD (measurable residual disease) mittels PCR während der Induktion und Konsolidierung durchgeführt, um nicht nur die Anti-Lymphom-Wirksamkeit der neuen chemotherapiefreien Copanlisib/Obinutuzumab-Kombination zu bewerten, sondern auch Informationen über die Dauer und Wirkung der Erhaltungstherapie zu generieren.

  • Histologisch bestätigtes follikuläres Lymphom Grad 1, 2 oder 3A
  • Ann-Arbor-Stadium III/IV oder Stadium II, das für eine Strahlentherapie nicht geeignet ist, oder bulky disease im Stadium II
  • Alter ≥ 18 Jahre
  • Keine vorherige Lymphom-Therapie
  • Notwendigkeit eines Therapiebeginns, definiert durch mindestens eines der folgenden Kriterien:
    • bulky disease bei Studieneintritt nach den GELF-Kriterien (nodale oder extranodale Masse > 7 cm im größten Durchmesser)
    • B-Symptome (Fieber, nächtliche Schweißausbrüche oder ungewollter Gewichtsverlust von > 10% des normalen Körpergewichts über einen Zeitraum von 6 Monaten oder weniger)
    • Hämatopoetische Insuffizienz (Granulozytopenie < 1500/μl, Hb < 10 g/dl, Thrombozytopenie < 100000/μl)
    • Kompressionssyndrom oder hohes Risiko für ein Kompressionssyndrom
    • Pleura-/Peritonealerguss
    • symptomatische extranodale Manifestationen
  • Mindestens eine bi-dimensional messbare Läsion (> 2 cm in der größten Ausdehnung durch CT oder MRT)
  • Leistungsstatus ≤ 2 auf der ECOG-Skala
  • Angemessene hämatologische Funktion (es sei denn, die Anomalien stehen im Zusammenhang mit einem NHL), definiert wie folgt:
    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/μl
    • Thrombozytenzahl ≥ 75000/μl
  • Frauen stillen nicht, verwenden hochwirksame Verhütungsmittel, sind nicht schwanger und stimmen zu, während der Teilnahme an der Studie und in den 18 Monaten danach nicht schwanger zu werden (bei prämenopausalen Frauen ist ein Schwangerschaftstest obligatorisch)
  • Männer erklären sich bereit, während der Studienteilnahme und in den 18 Monaten danach kein Kind zu zeugen
  • Schriftliche Einverständniserklärung

  • Transformation in ein hochgradiges Lymphom (sekundär zu "low grade" FL)
  • Follikuläres Lymphom Grad 3B
  • Vorhandensein oder Vorgeschichte einer ZNS-Erkrankung (entweder ZNS-Lymphom oder leptomeningeales Lymphom)
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente
  • Patienten mit einem HbA1c-Wert > 8,5 % beim Screening
  • Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimaler medizinischer Behandlung
  • Regelmäßige Einnahme von Kortikosteroiden während der letzten 4 Wochen, es sei denn, sie wurden in einer Dosis verabreicht, die < 20 mg/Tag Prednison entspricht oder als Vorbehandlung gemäß Studienprotokoll verabreicht wurde
  • Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren und/oder Induktoren
  • Vorherige oder begleitende Malignome, außer
    • Nicht-Melanom-Hautkrebs oder adäquat behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
    • andere, oben nicht aufgeführte bösartige Erkrankungen, die kurativ allein durch eine Operation behandelt wurden und von denen der Proband seit ≥ 5 Jahren ohne weitere Behandlung krankheitsfrei ist
  • Schwerwiegende Erkrankung, die eine reguläre Therapie gemäß dem Studienprotokoll beeinträchtigt:
    • Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 (moderat) oder Klasse 4 (schwer) gemäß der New York Heart Association Funktionsklassifikation
    • pulmonal (z. B. chronische Lungenerkrankung mit Hypoxämie)
    • endokrin (z. B. schwerer, nicht ausreichend eingestellter Diabetes mellitus)
    • Niereninsuffizienz (sofern nicht durch das Lymphom bedingt: Kreatinin > 2x Normalwert und/oder Kreatinin-Clearance < 50 ml/min)
    • Beeinträchtigung der Leberfunktion (sofern nicht durch das Lymphom bedingt): Transaminasen > 3x Normalwert oder Bilirubin > 2,0 mg/dl (sofern nicht durch bekannten Morbus Meulengracht bedingt)
  • Positive Testergebnisse für eine chronische HBV-Infektion (definiert als positive HBsAg-Serologie) Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als negatives HBsAg und positives Gesamt-HBcAb) können eingeschlossen werden, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist, vorausgesetzt, sie sind bereit, sich monatlichen DNA-Tests zu unterziehen. Patienten, die protektive Titer von Hepatitis-B-Oberflächenantikörpern (HBsAb) nach Impfung oder früherer, aber ausgeheilter Hepatitis B haben, sind teilnahmeberechtigt.
  • Klinisch signifikante Anamnese einer Lebererkrankung, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis oder Zirrhose
  • Bekannter seropositiver HIV-Status in der Anamnese
  • Patienten mit einer Vorgeschichte von bestätigter PML
  • Kürzlich durchgeführte größere Operation (innerhalb von 4 Wochen vor Beginn von Zyklus 1)
  • Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung
  • Schwerwiegende medizinische Grunderkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen könnten, sich der in der Studie angebotenen Behandlung zu unterziehen (z. B. laufende Infektionen, Magengeschwüre, aktive Autoimmunerkrankungen)
  • Vorherige Organ-, Knochenmark- oder periphere Blutstammzelltransplantation
  • Jede andere koexistierende medizinische oder psychologische Erkrankung, die eine Teilnahme an der Studie ausschließt oder die Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben, beeinträchtigt

 


 

ME 401-003 - in Rekrutierung –

Studientitel:

A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase 2 Study of ME-401 in Subjects with Follicular Lymphoma After Failure of Two or More Prior Systemic Therapies

Eine multizentrische, offene, einarmige Phase-2-Studie mit ME-401 bei Patienten mit follikulärem Lymphom nach Versagen von zwei oder mehr vorherigen systemischen Therapien

Das follikuläre Lymphom (FL) ist typischerweise eine langsam wachsende oder indolente Form des B-Zell-Lymphoms (Non-Hodgkin-Lymphom [NHL]). Dieser Lymphom-Subtyp macht 20 bis 30 % aller NHL-Fälle aus. Für follikuläre Lymphome wird keine Geschlechtsprävalenz gesehen, aber die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu. Die Transformation in ein diffuses großzelliges Lymphom ist mit einem schnellen Fortschreiten der Erkrankung verbunden, einschließlich zunehmender Adenopathie, Entwicklung systemischer Symptome und Infiltration extranodaler Stellen. Jüngste Schätzungen gehen davon aus, dass die Rate der histologischen Transformation bei 2 bis 3 % pro Jahr liegen kann.

Dies ist eine globale, multizentrische, offene, einarmige Phase-2-Studie mit dem PI3Kδ-Inhibitor ME-401 bei Patienten mit rezidiviertem/ refraktärem FL. Ziel der Studie ist die Bewertung der objektiven Ansprechrate (ORR) von ME-401 bei rezidiviertem oder refraktärem FL, basierend auf der Lugano-Klassifikation und bestimmt durch ein Independent Response Review Committee (IRRC). ME-401 wird oral in einer Dosis von 60 mg einmal pro Tag verabreicht. Ein Behandlungszyklus hat eine Dauer von 28 Tagen. Die Behandlung mit ME-401 kann nach einem kontinuierlichen Schema (CS) oder einem intermittierenden Schema (IS) verabreicht werden. Das CS beinhaltet die tägliche Verabreichung über die gesamte Dauer eines Behandlungszyklus, bis protokolldefinierte Kriterien für die Unterbrechung oder das Absetzen der Behandlung erfüllt sind.

  • Unterzeichnete Einverständniserklärung.
  • Alter ≥18 Jahre.
  • Histologisch bestätigte Diagnose eines follikulären Lymphoms (FL) gemäß der WHO-Klassifikation, begrenzt auf Grad 1, 2 oder 3a.
  • Probanden mit rezidiviertem oder refraktärem FL, die ≥2 vorherige Therapieschemata erhalten haben. Ein vorheriges Therapieregime ist definiert als eines der folgenden: mindestens zwei Monate Einzeltherapie oder mindestens zwei aufeinanderfolgende Zyklen Polychemotherapie, autologe Transplantation oder Radioimmuntherapie. Die vorherige Therapie muss Rituximab und einen oder mehrere alkylierende Wirkstoffe enthalten. Rezidivierte oder refraktäre Erkrankung, definiert als:

a. Rezidivierte Erkrankung: Fortschreiten der Erkrankung nach einem Ansprechen (CR oder PR) von ≥6 Monaten

b. Refraktäre Erkrankung: kein Ansprechen auf die Therapie (keine CR oder PR) oder Ansprechen über <6 Monate

  • Mindestens eine bi-dimensional messbare nodale Läsion >1,5 cm oder extranodale Läsionen >1 cm im längsten Durchmesser mittels Computertomographie (CT) gemäß der modifizierten Lugano-Klassifikation. Zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als Zielläsionen ausgewählt werden, wenn ein eindeutiger Nachweis einer Progression vorliegt.
  • ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 1.
  • Adäquate hämatologische Parameter beim Screening.
  • Adäquate Nieren- und Leberfunktion gemäß lokalem Laborreferenzbereich beim Screening
  • 9QT-Intervall korrigiert nach Fridericia Formel (QTcF) ≤450 Millisekunden (msec); Probanden mit QTc >450 msec aber <480 msec können eingeschlossen werden, sofern die QTc-Verlängerung auf einen Rechtsschenkelblock (RBBB), Linksschenkelblock (LBBB) oder einen Herzschrittmacher zurückzuführen ist und von einem Kardiologen als stabil bestätigt wird.
  • Linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) ≥ 45 %, gemessen mittels Echokardiogramm oder Multigated Acquisition Scan (MUGA). Wenn die LVEF <45% durch ECHO gemessen wird, kann eine Wiederholungsmessung innerhalb des Screening-Zeitraums durchgeführt werden.
  • Die Probanden müssen eine vorherige systemische Krebsbehandlung ≥4 Wochen (oder ≥5 mal die Halbwertszeit [t½] der verwendeten Therapeutika [einschließlich der Prüfpräparate], je nachdem, was länger ist) oder eine Strahlentherapie ≥2 Wochen vor dem Studientag 1 und ≥3 Monate vor dem Studientag 1 für Hochdosistherapien, Stammzelltransplantation und CAR-T-Zell-Therapie abgeschlossen haben.
  • Alle unerwünschten Ereignisse und Labortoxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie müssen vor Beginn der Studientherapie auf einen Grad ≤1 abklingen.
  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Serum-Schwangerschaftstest auf humanes Choriongonadotropin (hCG) innerhalb von 28 Tagen vor Studientag 1 und ein negatives hCG-Ergebnis am Studientag 1 vorliegen.
  • Die Probandinnen müssen zustimmen, während der klinischen Studie geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden.
  • Der Proband ist bereit und in der Lage, alle geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

  • Histologisch bestätigte FL Grad 3b oder transformierte Erkrankung (Beurteilung durch den Prüfarzt):

a. Histologische Bestätigung der Transformation, oder

b. Klinische und labortechnische Anzeichen: schnelle Krankheitsprogression, hoher standardisierter Uptake-Wert (>12) durch Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bei Studienbeginn

  • Bekannter lymphatischer Befall des zentralen Nervensystems.
  • Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor dem Studientag 1.
  • Vorherige Therapie mit PI3K-Inhibitoren.
  • Jede unkontrollierte klinisch signifikante Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Infektionen, die eine systemische antimikrobielle Therapie erfordern, Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Lungenerkrankungen oder Autoimmunstörungen.
  • Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper getestet wurden und einen positiven Hepatitis-B-PCR-Test haben; Probanden, die zuvor positiv getestet wurden und einen negativen PCR-Test hatten, sind mit einer geeigneten antiviralen Prophylaxe zugelassen.
  • Positive Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV Ab); Probanden mit positivem HCV Ab sind zugelassen, wenn sie mittels PCR negativ auf HCV getestet wurden.
  • Bekannte Anamnese oder aktive HIV-Infektion.
  • Laufende oder frühere medikamenteninduzierte Pneumonitis.
  • Vorherige oder gleichzeitige Krebserkrankung, die sich in der primären Lokalisation oder Histologie vom indolenten B-Zell-NHL unterscheidet, innerhalb von 3 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Zervixkarzinom in situ, Nicht-Melanom-Hautkrebs und oberflächlichen Blasentumoren.
  • Anamnese klinisch signifikanter kardiovaskulärer Anomalien wie z.B. kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn.
  • Vorgeschichte klinisch signifikanter gastrointestinaler (GI) Erkrankungen, insbesondere:

a. Bekannte GI-Beschwerden, die das Schlucken oder die orale Absorption oder Verträglichkeit des Studienmedikaments beeinträchtigen würden

b. Vorbestehendes Malabsorptionssyndrom oder andere klinische Situation, die die orale Absorption beeinträchtigen würde

  • Frauen, die schwanger sind; Frauen, die planen, während der Studienbehandlung bis 90 Tage nach Beendigung der Behandlung zu stillen.
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Studientreue beeinträchtigen würden.

 


 

OLYMP-1 - in Rekrutierung –

Studientitel:

OBINUTUZUMAB in MARGINAL ZONE LYMPHOMA

Für das Marginalzonenlymphom (MZL) wird verbreitet Rituximab in Kombination mit konventioneller Chemotherapie bei Patienten eingesetzt. In Abhängigkeit des MZL-Subtyps ist Rituximab/ Chemotherapie in der Lage, zum Teil lange Remissionen zu induzieren, verhindert aber in der Regel kein Rezidiv. Darüber hinaus ist die Chemotherapie-assoziierte Toxizität oftmals problematisch bei MZL-Patienten, die meist höheren Alters sind. Daher sind chemotherapiefreie Therapiekonzepte für diese Patientengruppe sehr attraktiv. Eine Rituximab Monotherapie ist ein weit verbreiteter chemotherapiefreier Ansatz in der Behandlung des MZL, war jedoch nach den Ergebnissen einer großen randomisierten prospektiven klinischen Studie bei therapienaiven Patienten mit MZL vom MALT-Typ mit einer CR-Rate von 56% vs. 80% im Vergleich zu einer Rituximab/ Chlorambucil Kombinationsbehandlung signifikant schlechter (P < 0,001). Folglich ist das Hauptziel, chemotherapiefreie Ansätze für MZL-Patienten zu entwickeln, die einerseits die Wirksamkeit von Rituximab/ Chemotherapie-Kombinationen erreichen, andererseits aber Chemotherapie-assoziierte Toxizitäten vermeiden. Der Typ-II-Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab zeigte eine bemerkenswerte Aktivität beim follikulären Lymphom und eine Überlegenheit gegenüber Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie bei nicht vorbehandelten (Gallium-Studie) und Rituximab-refraktären follikulären Lymphomen (Gadolin-Studie) sowie bei CLL in Kombination mit Chlorambucil.

Ziel dieser einarmigen, multizentrischen, offenen Studie ist es, die Wirksamkeit und Toxizität der Erstlinientherapie mit dem Einzelwirkstoff Obinutuzumab bei Patienten mit behandlungsbedürftigem MZL zu prüfen, bei denen eine lokale Therapie versagt hat oder nicht in Frage kommt.

  • Bestätigtes CD20-positives de novo MALT-Lymphom, das nach einer lokalen Therapie behandlungsbedürftig ist oder für eine solche nicht in Frage kommt (einschließlich Operation, Strahlentherapie und Antibiotika, z. B. bei H. pylori-positiven Magenlymphomen, die an einer beliebigen extranodalen Stelle entstanden sind)

ODER

Bestätigter CD20-positiver de novo Milz-MZL, der nach einer lokalen Therapie behandlungsbedürftig ist oder für eine solche nicht in Frage kommt (einschließlich Operation und antiviraler Therapie bei Hepatitis-C-Virus)

ODER

Bestätigter CD20-positiver de novo nodaler MZL, der nach einer lokalen Therapie (Strahlentherapie) behandlungsbedürftig ist oder für eine solche nicht in Frage kommt

  • mindestens eine zweidimensional messbare Läsion (≥ 1,5 cm in ihrer größten Abmessung mittels CT oder MRT). Für eine vergrößerte Leber, die den einzigen messbaren Krankheitsparameter darstellt, ist eine Leberbiopsie erforderlich, um den Nachweis eines NHL in der Leber nachzuweisen
  • Alter ≥18 Jahre
  • Lebenserwartung über 3 Monate.
  • Baseline Thrombozytenzahl ≥50 x109/L (falls nicht auf KM-Infiltration durch das Lymphom zurückzuführen), absolute Neutrophilenzahl ≥0.75x109/L.
  • Gesamtbilirubin: ≤ 20 mg/L oder < 2 x oberhalb des Normalwertes des jeweiligen teilnehmenden Zentrums, es sei denn Lymphom-assoziiert (oder auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen)
  • Serumkreatinin ≤ 2mg/dl
  • Negative HIV Serologie
  • Negatives β-HCG. Nur für Frauen im gebärfähigen Alter; Serum oder Urin β-HCG muss während des Screenings und bei Studieneinschluss negativ sein

  • ECOG-Leistungsstatus >2
  • Anamnese einer malignen Erkrankung mit Ausnahme der folgenden: adäquat behandeltes lokales Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ, oberflächliches Blasenkarzinom, asymptomatisches Prostatakarzinom ohne bekannte metastatische Erkrankung und ohne Therapiebedarf oder nur mit Hormontherapie und mit normalem prostataspezifischem Antigen seit ≥1 Jahr vor Studienaufnahme, andere Krebserkrankungen im Stadium 1 oder 2, die mit kurativer Absicht behandelt wurden und sich derzeit in vollständiger Remission befinden, seit ≥3 Jahren.
  • Lymphom des zentralen Nervensystems, leptomeningeales Lymphom oder histologischer Nachweis einer Transformation in ein hochgradiges oder diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom.
  • Laufende immunsuppressive Therapie einschließlich Kortikosteroiden (Ausnahme < 4 Wochen in einer Dosis von ≤ 40 mg/Tag Prednison ist erlaubt)
  • Nachweis einer laufenden systemischen bakteriellen, pilzartigen oder viralen Infektion zum Zeitpunkt der Studienaufnahme (C1 Tag 1, definiert als die erste Dosis von Obinutuzumab)
  • Anhaltende medikamenteninduzierte Leberschädigung, chronisch aktive Hepatitis B (HBV), alkoholische Lebererkrankung, nicht-alkoholische Steatohepatitis, primär biliäre Cholangitis, extrahepatische Obstruktion durch Cholelithiasis, Leberzirrhose oder portale Hypertension.
  • Anhaltende Alkohol- oder Drogenabhängigkeit

 


 

ECWM-2 - in Rekrutierung –

Studientitel:

Efficacy of first line Bortezomib, Rituximab, Ibrutinib (B-RI) for patients with treatment naive Waldenström’s Macroglobulinemia

Wirksamkeit der Erstlinienbehandlung mit Bortezomib, Rituximab, Ibrutinib (B-RI) bei Patienten mit unbehandeltem Morbus Waldenström

Bei Morbus Waldenström (MW) induziert die konventionelle Chemotherapie im Vergleich zu anderen indolenten Lymphomen nur geringe komplette Remissions- (CR)-Raten und kurze Ansprechzeiten. Daher sind innovative Ansätze gefragt, die eine exzellente Aktivität und Verträglichkeit bei Patienten mit MW, die meist im fortgeschrittenen Alter sind, kombinieren. Die Immunchemotherapie DRC (Dexamethason, Rituximab, Cyclophosphamid) erwies sich bei Patienten mit MW als hochwirksam ohne größere hämatologische Toxizitäten. Auf der anderen Seite zeigte der Proteasom-Inhibitor Bortezomib eine erhebliche Aktivität als einzelner Wirkstoff im MW mit nur sehr wenigen Nebenwirkungen, wenn er wöchentlich verabreicht wird. Jüngste Daten bestätigen eine hohe Aktivität mit geringer Toxizität für Ibrutinib bei rezidivierten MW-Patienten als Monotherapie. Basierend auf diesen Beobachtungen ist es das Ziel dieser Studie, die Wirksamkeit und Toxizität der chemotherapiefreien Kombination Bortezomib, Rituximab, Ibrutinib (B-RI) in der Erstbehandlung von Morbus Waldenström-Patienten zu untersuchen.

  • Klinisch-pathologische Diagnose des MW nach Definition des „Consensus-Panels 1“ des Zweiten Internationalen MW-Workshops durch einen Referenzpathologen.
  • Patienten müssen mindestens eines der folgenden Kriterien zur Einleitung der Behandlung gemäß der Konsensusempfehlung des 2. MW-Workshop erfüllen:

a) Rezidivierendes Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Müdigkeit (mindestens ein Symptom)

b) Hyperviskosität

c) Symptomatische oder „bulk“ (≥ 5 cm maximaler Durchmesser) Lymphadenopathie

d) Symptomatische Hepatomegalie und/oder Splenomegalie

e) Symptomatische Organomegalie und/oder Organ- oder Gewebeinfiltration

f) Periphere Neuropathie aufgrund des MW

g) Symptomatische Kryoglobulinämie

h) Kälteagglutinin-Anämie

i) IgM-abhängige immunhämolytische Anämie und/oder Thrombozytopenie

j) Nephropathie aufgrund von MW

k) Amyloidose aufgrund von MW

l) Hämoglobin ≤ 10g/dL

m) Thrombozyten < 100 x 109/L

n) Monoklonales Serumprotein > 5g/dl, auch ohne offenkundige klinische Symptome

o) Niedrige oder nicht vorhandene IgG Serum-Level

  • ECOG 0 bis 2
  • Alter ≥18 Jahre
  • Lebenserwartung über 3 Monate.
  • Thrombozyten vor Ersttherapie ≥ 100 x 109/L, sofern nicht durch die Knochenmarkinfiltration des Lymphoms verursacht, unabhängig von Transfusionen

Neutrophile absolut ≥ 1 x 109/L unabhängig vom Wachstumsfaktor

  • Vorherige systemische Behandlung des MW (Plasmapherese und kurzzeitige Gabe von Kortikosteroiden < 6 Wochen verabreicht in Dosen entsprechend ≤ 20 mg pro Tag, Prednison ist erlaubt)
  • Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Bortezomib
  • Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Rituximab
  • Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Ibrutinib
  • Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die die Teilnahme an dieser klinischen Prüfung beeinträchtigen kann
  • Unkontrollierte Virusinfektion
  • Bekannte HIV-Erkrankung (Humanes Immundefizienz-Virus) oder aktive Hepatitis C oder aktive Hepatitis B Infektion oder jede unkontrollierte aktive systemische Infektion, die eine intravenöse (iv) Antibiotikatherapie erfordert
  • Angeborene oder erworbene schwere Immunschwäche, die nicht auf ein Lymphom zurückzuführen ist (klinisches Erscheinungsbild: wiederkehrende Infektionen, Notwendigkeit einer Immunglobulin-Substitutionstherapie, Patienten nach Transplantation)
  • Bekannte interstitielle Lungenerkrankung
  • Vorherige allergische Reaktion oder schwerwiegende anaphylaktische Reaktion im Zusammenhang mit humanisierten oder murinen monoklonalen Antikörpern
  • ZNS-Befall durch das Lymphom
  • Vorherige maligne Erkrankungen, es sei denn der Patient ist seit ≥ 5 Jahren krankheitsfrei

DSMMXV - in Rekrutierung –

Studientitel:

Pomalidomide, ixazomib, and dexamethasone (PId) with or without intensification by cyclophosphamide (PICd): A phase II study in relapsed or refractory multiple myeloma

Pomalidomid, Ixazomib, und Dexamethason (PId) mit oder ohne Intensivierung durch Cyclophosphamid (PICd): Phase II Studie bei refraktärem oder rezidivierendem Multiplen Myelom (DSMM XV)

Zusammenfassung

Durch den Einsatz von Bortezomib, Thalidomid und Lenalidomid konnten die Behandlungsergebnisse für Patienten mit Multiplem Myelom in den letzten Jahren entscheidend verbessert werden. Dennoch ist die Prognose für jene Patienten, deren Erkrankung auf diese Substanzen refraktär ist, mit einem medianen Gesamtüberleben von 9 Monaten äußerst ungünstig. Pomalidomid ist in dieser Indikation in Kombination mit Dexamethason (POM/DEX) seit August 2013 in Europa zugelassen. Durch die Erweiterung von POM/DEX um Bortezomib konnten in Studien ermutigende Ergebnisse mit hohen Ansprechraten und einer Remissionsdauer von 11 Monaten erzielt werden.

Die vorliegende Studie untersucht die Kombination von Pomalidomid und Dexamethason mit dem oralen Proteasomeninhibitor Ixazomib. Diese Substanz zeigte in Studien eine Wirksamkeit auch nach Vorbehandlung mit Bortezomib und ist in den USA in der Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason für Patienten mit rezidiviertem Multiplem Myelom zugelassen.

Die Studie ist geplant als eine offene, nicht randomisierte, multizentrische Studie zur Untersuchung der klinischen Aktivität von einmal täglich appliziertem Pomalidomid in Kombination mit oral verabreichtem Ixazomib und Dexamethason (PId) bis zur Krankheitsprogression (PD) entsprechend den IMWG Kriterien. Primäres Ziel ist die Beurteilung der klinischen Aktivität von einmal täglich appliziertem Pomalidomid in Kombination mit oralem Ixazomib und Dexamethason (PId).

(Haupt-)Einschlusskriterien

  • Männliche oder weibliche Patienten, die zum Zeitpunkt der Unterschrift der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre sind
  • Patienten müssen in der Lage sein, die Ziele und Risiken der Studie zu verstehen, sowie willens und in der Lage sein, an der Studie teilzunehmen. Studienspezifische Maßnahmen dürfen erst ergriffen werden, wenn der Patient die Einverständniserklärung unterschrieben hat
  • Patienten mit rezidiviertem oder refraktären, histologisch bestätigtem Multiplen Myelom
  • Patienten müssen zuvor mindestens 2, aber nicht mehr als 4 Antimyelomschemata, einschließlich Lenalidomid und Bortezomib, erhalten haben. (Hinweis: Eine Induktion mit oder ohne Knochenmarktransplantation und mit oder ohne Erhaltungstherapie wird als 1 Schema betrachtet)
  • Patienten müssen einen dokumentierten Krankheitsprogress während oder nach der letzten Antimyelom-Therapie gehabt haben
  • Patienten müssen zuvor mindestens 2 aufeinander folgende Zyklen mit einem LEN-haltigen Schema behandelt worden sein
  • Messbare Spiegel von Serum und/oder Urin M-Protein: Serum M-Protein ≥ 5 g/L und/oder Urin M-Protein ≥ 200 mg/24h oder Konzentration der betroffenen FLC im Serum ≥ 100 mg/L, vorausgesetzt Serum FLC Verhältnis ist pathologisch (sFLC K/λ Verhältnis (< 0,26 oder > 1,65)
  • Lebenserwartung ≥ 3 Monate
  • ECOG 0, 1 oder 2

(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • Gleichzeitige andere Chemo-oder Radiotherapie (außer lokale Bestrahlung der vorbestehenden Osteolysen)
  • Behandlung mit einem anderem Prüfpräparat während der letzten 60 Tage vor der ersten Einnahme von Pomalidomid und Ixazomib
  • Patienten, die für eine autologe und / oder allogene Stammzelltransplantation in Frage kommen
  • Abnormale/inadequate Organ-oder Knochenmarksfunktion, definiert wie untenstehend (jeder zutreffende Parameter erfüllt das Kriterium)
    • ANC < 1 x 109/L
    •  Hämoglobin < 8,0 g/dL (vor Erythrozytentransfusion, Gebrauch von rekombinantem humanem Erythropoetin gestattet)
    • Thrombozyten < 75 x 109/L bei Patienten, bei denen < 50% der kernhaltigen Zellen im Knochenmark Plasmazellen sind.
    • Thrombozyten < 30 x 109/L bei Patienten, bei denen ≥ 50% der kernhaltigen Zellen im Knochenmark Plasmazellen sind.
    • AST/ALT > 3 x ULN
    • Gesamtbilirubin im Serum > 1,5 x ULN
    • Korrigiertes Serum Kalzium > 14 mg/dL (> 3,5 mmol/L); freies ionisiertes Kalzium > 6,5 mg/dL (> 1,6 mmol/L)
  • Vorherige Pomalidomid-basierte Therapie
  • Vorherige Ixazomib-basierte Therapie
    Bei Baseline periphere Neuropathie > Grad 1 bei klinischer Untersuchung (innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss)
  • Aktive HIV, Hepatitis B (einschließlich Patienten, die Anti-HBc-positiv und / oder HBsAg-positiv) oder Hepatitis C Infektion (serologisch nachgewiesen)
  • Jede andere bestehende Krankheit oder Krankheitszustand, der die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnte (nach Einschätzung des Prüfarztes)
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Pomalidomid und seine Analoga und/oder gegen Ixazomib und seine Analoga oder gegen jegliche anderen Komponenten der Studienmedikation
  • Frühere andere Malignität, mit Ausnahme von adäquat in kurativer Intention behandelten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, in situ Zervix-, Brust- oder Prostatakrebs ohne nachweisbare Resterkrankung und ohne Erfordernis einer Antikrebsbehandlung, innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studienmedikation
  • Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III und IV, Herzrhythmusstörungen (mit Ausnahme von AV-Block Typ I und II, Vorhofflimmern / -flattern, Schenkelblock) oder anderen Anzeichen und Symptomen relevanter Herz-Kreislauf- Erkrankungen

 


 

TNB-383B - in Rekrutierung –

Studientitel:

A Multicenter, Phase 1, Open-label, Dose-escalation and Expansion Study of TNB-383B, a Bispecific Antibody Targeting BCMA in Subjects with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma

Eine multizentrische, offene Phase-1-Dosis-Eskalations- und Expansionsstudie mit TNB-383B, einem bispezifischen Antikörper gegen BCMA, bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom

Zusammenfassung

Das Multiple Myelom (MM) ist eine bösartige Erkrankung der Plasmazellen und gehört zu den häufigsten hämatopoetische Krebserkrankung. Die Erkrankung ist durch die Vermehrung klonaler Plasmazellen im Knochenmark gekennzeichnet und wird häufig von der Produktion eines monoklonalen Immunglobulins begleitet (am häufigsten IgG, obwohl auch IgA und reine Leichtketten-Varianten häufig sind). Mehr als 80 % der Patienten sind > 60 Jahre alt, mit einem medianen Erkrankungsalter von 68 Jahren; etwa 2 % der Fälle werden vor dem Alter von 40 Jahren diagnostiziert. Die Erkrankung ist hauptsächlich in den Knochen und im Knochenmark lokalisiert, was zu Zytopenien, Knochenschmerzen, Frakturen, Infektionen, Hyperkalzämie und Nierenversagen führt. Darüber hinaus können schwerwiegende neurologische Folgeerscheinungen durch pathologische Frakturen in den Wirbelkörpern entstehen. Trotz signifikanter Morbidität haben Verbesserungen in der Myelomtherapie - einschließlich Proteasom-Inhibitoren, Thalidomid-Derivaten, autologer Stammzelltherapie, chimärer Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie und Anti-CD38-Therapien mit monoklonalen Antikörpern (mAb) - das mediane Überleben auf > 5 Jahre verlängert, wobei einige Patienten ≥ 10 Jahre überleben. Dennoch gibt es derzeit keine kurative Therapie.

Die derzeit in der Entwicklung befindlichen T-Zell-gerichteten Therapeutika werden erschwert durch Sicherheitsprobleme im Zusammenhang mit dem Zytokin-Release-Syndrom (CRS). TNB-383B ist ein vollständig humaner bispezifischer monoklonaler IgG4-Antikörper; mit seinem einzigartigen Mechanismus könnte er einen wirksamen und potenziell sichereren zur selektiven Zerstörung BCMA-positiver MM-Zellen bieten und stellt ein neuartiges Immuntherapeutikum für die Behandlung von MM dar.

Dies ist eine offene Phase-1-Studie zur Bewertung der Sicherheit, PK, PD und klinischen Aktivität von TNB-383B bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM, die mindestens 3 vorangegangene Therapielinien erhalten haben, einschließlich eines PI, eines IMiD und eines Anti-CD38-mAbs (z. B. Daratumumab). ("Therapielinie/-schema" ist definiert als ein Therapieverlauf [mindestens 1 Zyklus], der nicht durch ein Fortschreiten der Erkrankung unterbrochen wurde nicht durch eine progressive Erkrankung unterbrochen wird [außer in Fällen, in denen das Medikament aufgrund von Toxizität nicht toleriert wird].) Die klinische Studie wird aus 2 Phasen bestehen: einer Monotherapie-Dosis-Eskalationsphase (Arm A) und einer Monotherapie-Dosis-Expansionsphase (Arm B).

(Haupt-)Einschlusskriterien

  • Alter: ≥18 Jahre
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Grad von ≤ 2
  • Drei oder mehr vorherige Therapielinien mit Exposition gegenüber einem PI, einem IMiD und einem Anti-CD38-Antikörper (z. B. Daratumumab). Um für diese Studie in Frage zu kommen, dürfen die Probanden keine Kandidaten für Behandlungsschemata sein, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bei MM bieten.
  • Der Proband muss eine ausreichende Knochenmarkfunktion haben, definiert als: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm3; Thrombozyten ≥ 50.000/mm3; Hämoglobin ≥ 8,0 g/dL. Transfusionen und / oder Wachstumsfaktoren Transfusion und / oder Wachstumsfaktorunterstützung sind vor der Beurteilung erlaubt, aber Neutrophile, Thrombozyten und Hämoglobin müssen für mindestens 72 Stunden nach der Transfusion stabil sein, damit der Proband teilnahmeberechtigt ist.
  • Der Proband muss eine eGFR ≥ 30 mL/min nach der MDRD-Formel haben.
  • Der Proband muss einen Gesamtbilirubinwert von ≤ 1,5 × obere Grenze des Normalwerts (ULN) haben, es sei denn, der Proband hat eine Gilbert-Syndrom bekannt ist, in diesem Fall muss das Bilirubin < 3 x ULN sein).
  • Serum-Calcium (korrigiert für Albumin) im oder unterhalb des ULN-Bereichs (Proband kann bei Hyperkalzämie beim Screening in die Studie aufgenommen werden, WENN die Hyperkalzämie bis zum 1. Tag des Zyklus mit der Standardbehandlung abklingt) vor dem Beginn der Studientherapie
  • Messbare Erkrankung: Der Proband hat eine Diagnose von MM und eine dokumentierte vorherige Behandlung mit einem PI, einem IMiD und einem anti-CD38 mAb (d.h. Daratumumab) als Teil von 3 oder mehr Therapielinien. Um für diese Studie in Frage zu kommen, dürfen die Probanden keine Kandidaten für Behandlungsschemata sein, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bei MM haben. Es gibt keine maximale Anzahl von vorherigen Therapien und eine vorherige Knochenmarktransplantation ist akzeptabel, wenn der Patient > 12 Wochen (autolog) oder > 1 Jahr (allogen) nach der Transplantation ist.
    Messbare Erkrankung ist definiert als mindestens 1 der folgenden Punkte:
    • Serum-M-Eiweiß ≥ 0,5 g/dL (≥ 5 g/L)
    • M-Eiweiß im Urin ≥ 200 mg / 24h
    • Test der freien leichten Kette (FLC) im Serum: Involvierter FLC-Spiegel ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/L) und ein abnormales Serum-FLC-Verhältnis (< 0,26 oder > 1,65).
  • Der Proband hat bestätigte Hinweise auf einen Rückfall / Progression der unmittelbar vorhergehenden MM-Therapie, oder der Patient ist rezidiviert / refraktär gegenüber der unmittelbar vorhergehenden MM-Therapie. ('Refraktär' ist definiert als Probanden mit entweder progredienter Erkrankung oder bestem Ansprechen einer stabilen Erkrankung auf die letzte Therapie; Rezidiv / refraktär" ist definiert als Probanden mit minimalem Ansprechen [MR] oder besserem Ansprechen auf die vorherige Therapie, jetzt mit Krankheitsfortschritt innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapie. Rezidiv ist definiert als ein zuvor behandeltes Myelom, das fortschreitet und die Einleitung einer Salvage-Therapie erfordert, ohne die einheitlichen IMWG-Ansprechkriterien für rezidiviert/refraktär zu erfüllen).
  • Der Proband verfügt über adäquates archiviertes Tumor-Knochenmarkgewebe, falls vorhanden, oder stimmt einer frischen Knochenmarksbiopsie vor der Behandlung zu.

(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • Bei dem Probanden wurde innerhalb von 3 Jahren vor Studienbeginn ein anderes Malignom diagnostiziert oder behandelt, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Malignität, Niedrigrisiko-Prostatakarzinom nach kurativer Therapie, oder komplette Resektion / kurative Therapie einer fortgeschrittenen Malignität.
  • Der Proband hat eine Vorgeschichte mit einer Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) durch sein Myelom.
  • Der Proband hat eine Vorgeschichte mit einer peripheren Neuropathie Grad ≥ 3.
  • Der Proband hat eine Anamnese von Plasmazell-Leukämie, POEMS-Syndrom oder Amyloidose.
  • Der Proband hat innerhalb von 21 Tagen vor der Aufnahme in die Studie ein anderes Prüfpräparat erhalten.
  • Der Proband hat jemals eine BCMA-gerichtete Therapie erhalten. Probanden, die eine zielgerichtete Therapie gegen Nicht-BCMA-Targets erhalten haben, werden nicht ausgeschlossen.
  • Der Proband hat eine periphere autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 12 Wochen oder eine allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis der Studienmedikation erhalten.
  • Der Proband weist einen medizinischen oder psychiatrischen Zustand auf, der nach Meinung des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ein inakzeptabel hohes Risiko für Toxizitäten darstellt, die erfolgreiche oder sichere Durchführung der Therapie beeinträchtigen könnte oder die Bewertung des Prüfpräparats oder die Interpretation der Sicherheit des Probanden oder die Studienergebnisse beeinträchtigen könnte. Beispiele hierfür sind signifikante Schleimhaut- / innere Blutungen in der Vorgeschichte, schwere psychiatrische Erkrankungen, Drogenmissbrauch (einschließlich aktivem Alkoholismus) oder bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile des Prüfpräparats.
  • Der Proband hat eine Therapie zur Behandlung von Krebs erhalten (einschließlich Bestrahlung, Chemotherapie, Biologika, zelluläre Therapien und / oder Steroide in Dosen > 20 mg Dexamethason oder Äquivalent) oder einen größeren chirurgischen größeren chirurgischen Eingriff innerhalb von 21 Tagen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten eines Krebsmedikaments vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, je nachdem, was kürzer ist.
  • Der Proband hat eine bekannte Infektion Grad ≥ 2, die eine antiinfektiöse Behandlung erfordert. Nach Abschluss der Antibiotika und Abklingen auf Grad ≤ 1 wird der Proband aus infektionsmedizinischer Sicht als für die Studie geeignet.
  • Bestätigte positive Testergebnisse für das humane Immundefizienz-Virus (HIV), oder Probanden mit chronischer oder aktiver Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Probanden, die eine Anamnese von HBV oder HCV, die nachweislich geheilt sind (HBV: Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] negativ; HCV: nicht nachweisbare HCV-RNA 24 Wochen nach Ende der Behandlung) können eingeschlossen werden.
  • Schwere kardiale Anomalien wie z. B., aber nicht beschränkt auf: unkontrollierte Angina pectoris oder instabile lebensbedrohliche Arrhythmien, Vorgeschichte eines Myokardinfarkts ≤ 12 Wochen vor dem Screening, Stauungsinsuffizienz der Klasse ≥ 3 der New York Heart Association, schwere Herzinsuffizienz oder persistierende QTc-Verlängerung (> 480 msec, QTc Fridericia).
  • Der Proband hat ungelöste AEs ≥ Grad 2 (NCI CTCAE v5.0) aus einer vorherigen Krebstherapie, außer:
    • Alopezie.
    • Periphere Neuropathie (periphere Neuropathie ≥ Grad 3 wird ausgeschlossen).
    • Anämie oder Thrombozytopenie (die letztgenannten Zytopenien müssen Grad 4 sein, um einen Ausschluss auszulösen, Grad 3 mit Symptomen bzw. Blutungen sein oder innerhalb von 72 Stunden trotz Transfusionsunterstützung zurückkehren).
    • Probanden mit irreversiblen Toxizitäten, bei denen nicht zu erwarten ist, dass sie durch eines der Prüfpräparate verschlimmert werden, können in die Studie nach Rücksprache mit dem Medizinischen Monitor der Studie aufgenommen werden (z. B. Hörverlust).

 


 

CAEL101-301 - in Rekrutierung –

Studientitel:

A phase III, double-blind, multicenter study to evaluate the efficacy and safety of CAEL-101 and plasma cell dyscrasia treatment compared with placebo and plasma cell dyscrasia treatment in plasma cell dyscrasia treatment-naive patients with Mayo stage IIIb AL amyloidosis

Eine doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit und Sicherheit von CAEL-101 und einer Plasmazelldyskrasietherapie im Vergleich zu einem Placebo und einer Plasmazelldyskrasietherapie bei Patienten ohne vorherige Plasmazelldyskrasietherapie mit AL-Amyloidose im Mayo-Stadium IIIb

Zusammenfassung

Bei einer Amyloidose kommt es zu Ablagerungen abnorm veränderter Proteine (Amyloid) in verschiedenen Geweben und Organen, was zu Organfehlfunktionen und Organversagen führen kann. Amyloide verklumpen im Gewebe zu unlöslichen, fadenförmigen Strukturen. Da diese sogenannten Amyloidfibrillen (Amyloidablagerungen) außerdem schneller gebildet, als abgebaut werden können, beeinträchtigen sie somit den zellulären Stoffwechsel und die Organfunktion. Die AL-Amyloidose entsteht durch Abnormitäten in Plasmazellen, daher wird eine übermäßige Menge abnormer Antikörperproteine, sogenannte Leichtketten, produziert. Bei der AL-Amyloidose lagern sich die Proteine hauptsächlich in Haut, Herz, Nieren, Nerven, Zunge, Darm, Leber, Milz und Blutgefäßen ein. Manchmal ist die Ursache der krankhaften Vermehrung von Plasmazellen eine Krebserkrankung im Knochenmark oder in den Lymphknoten.

Dies ist eine doppelblinde, randomisierte, multizentrische internationale Phase-III-Studie zur Untersuchung von CAEL-101 in Kombination mit einer standardmäßigen Plasmazelldyskrasietherapie (PCD) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit einer PCD-Standardbehandlung (SoC) bei bisher unbehandelten Patienten mit AL-Amyloidose im Mayo-Stadium IIIb. Die geplante Mindestbehandlungszeit für jeden Patienten beträgt mindestens 50 Wochen oder bis zum Tod des Patienten. Es ist geplant, dass alle Patienten ihre doppelblinde Behandlung fortsetzen, bis der letzte Patient eine Behandlung von mindestens 50 Wochen abgeschlossen hat.

(Haupt-)Einschlusskriterien

  • Alter: ≥18 Jahre
  • AL-Amyloidose Stadium IIIb basierend auf der europäischen Modifikation von 2013 des Standard Mayo Clinic Staging von 2004 bei Patienten mit fortgeschrittener Herzbeteiligung zum Zeitpunkt des Screenings
  • Messbare hämatologische Erkrankung beim Screening, wie durch mindestens eines der folgenden Kriterien definiert:
    a. dFLC > 4 mg/dl oder
    b. iFLC > 4 mg/dl mit abnormalem Verhältnis oder
    c. SPEP m-Spike > 0,5 g/dl
  • Histopathologische Diagnose der Amyloidose basierend auf der Polarisationslichtmikroskopie von grünem doppelbrechendem Material in kongorotgefärbten Gewebeproben UND Bestätigung von AL-abgeleiteten Amyloidablagerungen durch mindestens eine der folgenden Methoden:
    a. Immunhistochemie oder
    b. Massenspektrometrie oder
    c. Charakteristisches Erscheinungsbild der Elektronenmikroskopie
  • Herzbeteiligung wie definiert durch:
    a. Dokumentierte klinische Symptome, die eine Diagnose einer Herzinsuffizienz im Rahmen einer bestätigten Diagnose einer AL-Amyloidose unterstützen, wenn keine alternative Erklärung für eine Herzinsuffizienz vorliegt UND
    b. Mindestens eine der folgenden Angaben:
    i. Endomyokardbiopsie mit Nachweis einer AL-Herzamyloidose oder
    ii. Echokardiogramm, das eine mittlere linksventrikuläre Wandstärke (berechnet als [IVSd+LPWd]/2) von > 12 mm während der Diastole ohne andere Ursachen (z. B. schwere Hypertonie, Aortenstenose) zeigt, was den Grad der Wandverdickung angemessen erklären würde oder
    iii. Herz-MRT mit Gadolinium-Kontrastmittel-Diagnostik oder kardialer Amyloidose
  • Die geplante Erstbehandlung der Plasmazelldyskrasie ist ein CyBorD-basiertes Schema, das als Standardbehandlung (SoC) verabreicht wird.
  • Angemessene Knochenmarkreserve sowie Leberfunktion, wie gezeigt durch:
    a. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 109/l
    b. Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l
    c. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
    d. Gesamtes direktes Bilirubin ≤ 2-Faches der Obergrenze des Normalwerts (x ULN), sofern dies nicht auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen ist.
    e. AST ≤ 3 x ULN
    f. ALT ≤ 3 x ULN
    g. ALP ≤ 5 x ULN (außer bei Patienten mit Hepatomegalie und leber- und nicht knochenspezifischen Isozymen)

(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • Vorhandensein jeder anderen Form von Amyloidose außer AL-Amyloidose
  • Vorherige auf AL-Amyloidose oder Multiples Myelom abzielende Therapie. Eine maximale Exposition von 160 mg Dexamethason (oder einem gleichwertigen Corticosteroid) seit der Diagnose einer AL-Amyloidose und vor der Randomisierung ist zulässig.
  • Patienten, welche die IMWG-Definition des multiplen Myeloms oder des POEMS-Syndroms erfüllen.
  • Systolischer Blutdruck in Rückenlage < 90 mmHg oder eine symptomatische orthostatische Hypotonie, definiert als eine Abnahme des systolischen Blutdrucks beim Stehen von > 30 mmHg trotz medizinischer Behandlung (z. B. Midodrin, Fludrocortison) ohne Volumendepletion.
  • Einnahme von Prednison oder einem Äquivalent > 10 mg/Tag
  • Einnahme von Doxycyclin
  • Dialysepatienten
  • Geplante Stammzelltransplantation während der ersten 6 Monate der Studienbehandlung. Die Entnahme von Stammzellen während der Behandlung nach Prüfplan ist zulässig.
  • Myokardinfarkt, unkontrollierte Angina, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder perkutane Herzintervention mit kürzlich durchgeführter Transplantation eines Stents oder Koronararterien-Bypass innerhalb von 4 Monaten vor dem Screening. Eine Verschlimmerung der chronischen Erkrankung oder eine neue akute Erkrankung muss besprochen werden und bedarf der Genehmigung durch den medizinischen Monitor.
  • Die LVEF beträgt nach Echokardiogramm beim Screening < 40 % gemäß kardiologischer Auswertung des Prüfzentrums.
  • Schwere Klappenstenose (z. B. Aorten- oder Mitralstenose mit einer Klappenfläche < 1,0 cm2) oder schwere angeborene Herzkrankheit.
  • Anamnese einer anhaltenden ventrikulären Tachykardie oder eines abgebrochenen Kammerflimmerns oder Anamnese einer atrioventrikulären Knoten- oder sinoatrialen Knotenfunktionsstörung, für die ein Herzschrittmacher/implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD) angezeigt, aber nicht platziert ist. (Patienten, die einen Herzschrittmacher oder ICD haben, dürfen an der Studie teilnehmen.)
  • Das nach der Fridericia-Formel (QTcF) korrigierte QT-Intervall beträgt > 500 ms im Screening-EKG, wie vom Zentrallabor gemessen und korrigiert. Patienten mit einem Herzschrittmacher können unabhängig vom berechneten QTc-Intervall eingeschlossen werden.
  • Es gibt Hinweise auf akute Ischämie oder Anomalien des aktiven Leitungssystems mit Ausnahme einer der folgenden Ursachen:
    a. atrioventrikulärer Block ersten Grades
    b. atrioventrikulärer Block zweiten Grades Typ 1 (Mobitz-Typ 1 / Wenckebach-Typ)
    c. Rechter oder linker Schenkelblock
    d. Vorhofflimmern mit kontrollierter ventrikulärer Frequenz. (Eine unkontrollierte ventrikuläre Frequenz [d. h. > 110 Schläge pro Minute], die durch durchschnittlich drei Schläge in Elektrode II oder repräsentative Schläge in Elektrode II bestimmt wird, ist nicht zulässig.)
  • Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung einer größeren Operation unterzogen wurden oder während der Studie eine größere Operation planen. Patienten mit chirurgischen Eingriffen unter örtlicher Betäubung können teilnehmen.
  • Es besteht eine aktive Malignität (einschließlich Lymphom) mit Ausnahme von:
    a. Angemessen behandeltes Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom oder In-situ-Zervixkarzinom
    b. Angemessen behandelter Krebs im Stadium I, bei dem sich der Patient derzeit in Remission befindet und seit > 2 Jahren in Remission ist
    c. Prostatakrebs mit geringem Risiko mit einem Gleason-Score < 7 und prostataspezifischen Antigen < 10 mg/ml
    d. Andere lokalisierte und/oder maligne Erkrankungen mit geringem Risiko können mit Genehmigung durch den medizinischen Monitor zugelassen werden.
  • Patienten, die innerhalb von 60 Tagen vor dem Screening ein Prüfmedikament/-präparat/-produkt in einer anderen klinischen Studie erhalten haben.
  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Prüfpräparat
  • Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von CyBorD einen Lebendimpfstoff erhalten haben

 


 

CAEL101-302 - in Rekrutierung –

Studientitel:

A Phase 3, Double-Blind, Multicenter Study to Evaluate the Efficacy and Safety of CAEL-101 and Plasma Cell Dyscrasia Treatment Versus Placebo and Plasma Cell Dyscrasia Treatment in Plasma Cell Dyscrasia Treatment Naïve Patients with Mayo Stage IIIa AL Amyloidosis

Eine doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit und Sicherheit von CAEL-101 und einer Plasmazelldyskrasietherapie im Vergleich zu einem Placebo und einer Plasmazelldyskrasietherapie bei Patienten ohne vorherige Plasmazelldyskrasietherapie mit AL-Amyloidose im Mayo-Stadium IIIa

Zusammenfassung

Bei einer Amyloidose kommt es zu Ablagerungen abnorm veränderter Proteine (Amyloid) in verschiedenen Geweben und Organen, was zu Organfehlfunktionen und Organversagen führen kann. Amyloide verklumpen im Gewebe zu unlöslichen, fadenförmigen Strukturen. Diese sogenannten Amyloidfibrillen (Amyloidablagerungen) werden außerdem schneller gebildet, als sie abgebaut werden können, und beeinträchtigen somit den zellulären Stoffwechsel und die Organfunktion. Die AL-Amyloidose entsteht durch Abnormitäten in Plasmazellen, daher wird eine übermäßige Menge abnormer Antikörperproteine, sogenannte Leichtketten, produziert. Bei der AL-Amyloidose lagern sich die Proteine hauptsächlich in Haut, Herz, Nieren, Nerven, Zunge, Darm, Leber, Milz und Blutgefäßen ein. Manchmal ist die Ursache der krankhaften Vermehrung von Plasmazellen eine Krebserkrankung im Knochenmark oder in den Lymphknoten.

Dies ist eine doppelblinde, randomisierte, multizentrische internationale Phase-III-Studie zur Untersuchung von CAEL-101 in Kombination mit einer standardmäßigen Plasmazelldyskrasietherapie (PCD) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit einer PCD-Standardbehandlung (SoC) bei bisher unbehandelten Patienten mit AL-Amyloidose im Mayo-Stadium IIIa. Die geplante Mindestbehandlungszeit für jeden Patienten beträgt mindestens 50 Wochen oder bis zum Tod des Patienten. Es ist geplant, dass alle Patienten ihre doppelblinde Behandlung fortsetzen, bis der letzte Patient eine Behandlung von mindestens 50 Wochen abgeschlossen hat.

(Haupt-)Einschlusskriterien

  • Alter: ≥18 Jahre
  • AL-Amyloidose Stadium IIIa basierend auf der europäischen Modifikation von 2013 des Standard Mayo Clinic Staging von 2004 bei Patienten mit fortgeschrittener Herzbeteiligung zum Zeitpunkt des Screenings
  • Messbare hämatologische Erkrankung beim Screening, wie durch mindestens eines der folgenden Kriterien definiert:
    a. dFLC > 4 mg/dl oder
    b. iFLC > 4 mg/dl mit abnormalem Verhältnis oder
    c. SPEP m-Spike > 0,5 g/dl
  • Histopathologische Diagnose der Amyloidose basierend auf der Polarisationslichtmikroskopie von grünem doppelbrechendem Material in kongorotgefärbten Gewebeproben UND Bestätigung von AL-abgeleiteten Amyloidablagerungen durch mindestens eine der folgenden Methoden:
    a. Immunhistochemie oder
    b. Massenspektrometrie oder
    c. Charakteristisches Erscheinungsbild der Elektronenmikroskopie
  • Herzbeteiligung wie definiert durch:
    a. Dokumentierte klinische Symptome, die eine Diagnose einer Herzinsuffizienz im Rahmen einer bestätigten Diagnose einer AL-Amyloidose unterstützen, wenn keine alternative Erklärung für eine Herzinsuffizienz vorliegt UND
    b. Mindestens eine der folgenden Angaben:
    i. Endomyokardbiopsie mit Nachweis einer AL-Herzamyloidose oder
    ii. Echokardiogramm, das eine mittlere linksventrikuläre Wandstärke (berechnet als [IVSd+LPWd]/2) von > 12 mm während der Diastole ohne andere Ursachen (z. B. schwere Hypertonie, Aortenstenose) zeigt, was den Grad der Wandverdickung angemessen erklären würde oder
    iii. Herz-MRT mit Gadolinium-Kontrastmittel-Diagnostik oder kardialer Amyloidose
  • Die geplante Erstbehandlung der Plasmazelldyskrasie ist ein CyBorD-basiertes Schema, das als Standardbehandlung (SoC) verabreicht wird.
  • Angemessene Knochenmarkreserve sowie Leberfunktion, wie gezeigt durch:
    a. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 109/l
    b. Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l
    c. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
    d. Gesamtes direktes Bilirubin ≤ 2-Faches der Obergrenze des Normalwerts (x ULN), sofern dies nicht auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen ist.
    e. AST ≤ 3 x ULN
    f. ALT ≤ 3 x ULN
    g. ALP ≤ 5 x ULN (außer bei Patienten mit Hepatomegalie und leber- und nicht knochenspezifischen Isozymen)

(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • Vorhandensein jeder anderen Form von Amyloidose außer AL-Amyloidose
  • Vorherige auf AL-Amyloidose oder multiples Myelom abzielende Therapie. Eine maximale Exposition von 160 mg Dexamethason (oder einem gleichwertigen Corticosteroid) seit der Diagnose einer AL-Amyloidose und vor der Randomisierung ist zulässig.
  • Patienten, welche die IMWG-Definition des multiplen Myeloms oder des POEMS-Syndroms erfüllen.
  • Systolischer Blutdruck in Rückenlage < 90 mmHg oder eine symptomatische orthostatische Hypotonie, definiert als eine Abnahme des systolischen Blutdrucks beim Stehen von > 30 mmHg trotz medizinischer Behandlung (z. B. Midodrin, Fludrocortison) ohne Volumendepletion.
  • Einnahme von Prednison oder einem Äquivalent > 10 mg/Tag
  • Einnahme von Doxycyclin
  • Dialysepatienten
  • Geplante Stammzelltransplantation während der ersten 6 Monate der Studienbehandlung. Die Entnahme von Stammzellen während der Behandlung nach Prüfplan ist zulässig.
  • Myokardinfarkt, unkontrollierte Angina, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder perkutane Herzintervention mit kürzlich durchgeführter Transplantation eines Stents oder Koronararterien-Bypass innerhalb von 4 Monaten vor dem Screening. Eine Verschlimmerung der chronischen Erkrankung oder eine neue akute Erkrankung muss besprochen werden und bedarf der Genehmigung durch den medizinischen Monitor.
  • Die LVEF beträgt nach Echokardiogramm beim Screening < 40 % gemäß kardiologischer Auswertung des Prüfzentrums.
  • Schwere Klappenstenose (z. B. Aorten- oder Mitralstenose mit einer Klappenfläche < 1,0 cm2) oder schwere angeborene Herzkrankheit.
  • Anamnese einer anhaltenden ventrikulären Tachykardie oder eines abgebrochenen Kammerflimmerns oder Anamnese einer atrioventrikulären Knoten- oder sinoatrialen Knotenfunktionsstörung, für die ein Herzschrittmacher/implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD) angezeigt, aber nicht platziert ist. (Patienten, die einen Herzschrittmacher oder ICD haben, dürfen an der Studie teilnehmen.)
  • Das nach der Fridericia-Formel (QTcF) korrigierte QT-Intervall beträgt > 500 ms im Screening-EKG, wie vom Zentrallabor gemessen und korrigiert. Patienten mit einem Herzschrittmacher können unabhängig vom berechneten QTc-Intervall eingeschlossen werden.
  • Es gibt Hinweise auf akute Ischämie oder Anomalien des aktiven Leitungssystems mit Ausnahme einer der folgenden Ursachen:
    a. atrioventrikulärer Block ersten Grades
    b. atrioventrikulärer Block zweiten Grades Typ 1 (Mobitz-Typ 1 / Wenckebach-Typ)
    c. Rechter oder linker Schenkelblock
    d. Vorhofflimmern mit kontrollierter ventrikulärer Frequenz. (Eine unkontrollierte ventrikuläre Frequenz [d. h. > 110 Schläge pro Minute], die durch durchschnittlich drei Schläge in Elektrode II oder repräsentative Schläge in Elektrode II bestimmt wird, ist nicht zulässig.)
  • Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung einer größeren Operation unterzogen wurden oder während der Studie eine größere Operation planen. Patienten mit chirurgischen Eingriffen unter örtlicher Betäubung können teilnehmen.
  • Es besteht eine aktive Malignität (einschließlich Lymphom) mit Ausnahme von:
    a. Angemessen behandeltes Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom oder In-situ-Zervixkarzinom
    b. Angemessen behandelter Krebs im Stadium I, bei dem sich der Patient derzeit in Remission befindet und seit > 2 Jahren in Remission ist
    c. Prostatakrebs mit geringem Risiko mit einem Gleason-Score < 7 und prostataspezifischen Antigen < 10 mg/ml
    d. Andere lokalisierte und/oder maligne Erkrankungen mit geringem Risiko können mit Genehmigung durch den medizinischen Monitor zugelassen werden.
  • Patienten, die innerhalb von 60 Tagen vor dem Screening ein Prüfmedikament/-präparat/-produkt in einer anderen klinischen Studie erhalten haben.
  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Prüfpräparat
  • Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von CyBorD einen Lebendimpfstoff erhalten haben

 


 

M20-258 - in Rekrutierung –

Studientitel:

A Phase Ib, open-label study of Eftozanermin Alfa (ABBV-621) in Combination with Bortezomib and Dexamethasone in subjects with relapsed and refractory Multiple Myeloma

Eine offene Phase-Ib-Studie mit Eftozanermin Alfa (ABBV-621) in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom

Zusammenfassung

Bemerkenswerte Fortschritte in der Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) wurden bereits erreicht, jedoch erleiden viele Patienten einen Rückfall oder werden refraktär gegenüber allen verfügbaren Therapien, was zu einer schlechten Prognose führt. Es besteht weiterhin ein deutlicher ungedeckter Bedarf an Wirkstoffen mit neuen Wirkmechanismen, die in Kombination mit bewährten Standardtherapien zur Verbesserung der Krankheitskontrolle und Überleben von Patienten mit MM führen. Eftozanermin alfa (ABBV-621) ist ein Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)- verwandter Apoptose-induzierender Ligand (TRAIL) Rezeptor-Agonist der nächsten Generation.

Präklinische Daten deuten darauf hin, dass die Proteasom-Inhibition TRAIL-Rezeptoren hochreguliert und möglicherweise die TRAIL-induzierte Apoptose verstärken kann. Bei der Studie M20-258 handelt es sich um eine offene Phase-1b-Studie bei Patienten mit R/R MM, um festzustellen, ob die Zugabe von Eftozanermin alfa zu der bewährten Therapie Bortezomib und Dexamethason die Wirksamkeit und Dauerhaftigkeit des Ansprechens bei Patienten mit R/R MM verbessern kann.

Zulassungskriterien

  • Dokumentierte Diagnose von MM basierend auf den Standard-IMWG-Kriterien.
  • Der Proband hat eine messbare Erkrankung beim Screening, definiert durch mindestens 1 der folgenden Punkte:
    • Serum-M-Protein ≥ 1,0 g/dL (≥ 10 g/L); ODER
    • M-Eiweiß im Urin ≥ 200 mg/24 Stunden; ODER
    • Freie leichte Kette im Serum (sFLC) ≥ 10 mg/dL (100 mg/L), sofern das Serum-FLC-Verhältnis abnormal ist.
  • Rezidiviertes oder refraktäres MM nach Erhalt von mindestens 3, aber nicht mehr als 6 vorherige Therapielinien, einschließlich eines IMiD, PI und eines Anti-CD38 Antikörper, und mit einer dokumentierten Krankheitsprogression, die während oder nach der letzten Therapie aufgetreten ist.
    • Der Patient darf kein Bortezomib als Teil der letzten Therapie erhalten haben.
  • Laborwerte, die die folgenden Kriterien während des Screenings und vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfüllen:
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mm3 (unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 7 Tagen);
    • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3 (unabhängig von einer Transfusionsunterstützung innerhalb von 7 Tagen);
    • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dL (unabhängig von Transfusionsunterstützung innerhalb von 21 Tagen);
    • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (nach MDRD) oder gemessene Kreatinin-Clearance durch 24-Stunden-Urinsammlung ≥ 50 mL/min;
    • Serum-Aspartat-Transaminase (AST) oder Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2 × ULN;
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Bei dokumentiertem Gilbert Syndroms kann ein Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN erlaubt sein).
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
  • Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
  • Darf keine primär refraktäre Erkrankung haben, definiert als Krankheit, die nicht anspricht; der Patient hat mit keiner Therapie ein minimales Ansprechen oder besser nach IMWG-Kriterien mit irgendeiner Therapie.
  • Der Proband darf Bortezomib nicht aufgrund von Toxizität abgesetzt haben.
  • Keine chronische Lebererkrankung in der Anamnese oder signifikante, nicht behandelte Lebererkrankung; derzeit aktive (innerhalb der letzten 6 Monate) hepatische Beeinträchtigung nach Child-Pugh-Klassifikation B oder C.
  • Keine periphere Neuropathie Grad ≥ 2 oder Grad 1 mit Schmerzen.
  • Keine Einnahme von:
    • Kortikosteroiden in einer Dosis von > 4 mg täglich von Dexamethason oder einer Einzeldosis von > 40 mg Dexamethason innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis;
    • monoklonale Antikörper, die zur Behandlung des Multiplen Myeloms eingesetzt werden innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung;
    • andere systemische Therapien, die zur Behandlung des Multiplen Myeloms eingesetzt werden innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen vor der ersten Dosis, je nachdem, was länger ist (oder 2 Wochen, wenn die Halbwertszeit unbekannt ist).

 


 

64407564MMY1001 - in Rekrutierung –

Studientitel:

A Phase 1/2, First-in-Human, Open-Label, Dose Escalation Study of Talquetamab, a Humanized GPRC5D x CD3 Bispecific Antibody, in Subjects with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma

Eine Phase 1/2, First-in-Human, Open-Label, Dosis-Eskalationsstudie von Talquetamab, einem humanisierten GPRC5D x CD3 bispezifischen Antikörper, bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom

Zusammenfassung

Das Multiple Myelom ist eine bösartige Plasmazellerkrankung, die durch osteolytische Läsionen, erhöhte Infektanfälligkeit und Nierenversagen gekennzeichnet ist. Die Behandlungsmöglichkeiten für das Multiple Myelom haben sich im Laufe der Zeit erheblich verbessert und variieren je nach Aggressivität der Erkrankung, zugrundeliegenden prognostischen Faktoren, körperlichem Zustand des Patienten und bestehenden Komorbiditäten. Trotz dieser therapeutischen Erfolge tritt die Krankheit immer wieder auf und ist mit zusätzlichen Risikofaktoren wie Komorbiditäten oder zunehmendem Alter verbunden. Somit bleibt das Multiple Myelom eine unheilbare bösartige Erkrankung und ein ungedeckter medizinischer Bedarf mit signifikanter Morbidität und Mortalität, der den Bedarf an neuen therapeutischen Ansätzen rechtfertigt.

G-Protein-gekoppelter Rezeptor Familie C Gruppe 5-Mitglied D (GPRC5D) ist ein Orphan-Rezeptor, dessen Ligand und Signalmechanismen noch identifiziert werden müssen. Das Niveau der GPRC5D-Expression bei Patienten mit Multiplem Myelom korreliert gut mit der Plasmazelllast und genetischen Aberrationen wie Retinoblastom (Rb)-1 Deletion. Die Expression von GPRC5D auf der Plasmazell-Linie kennzeichnet diese als potenzielles Ziel für T-Lymphozyten (T-Zellen)-vermittelte Therapie zur Behandlung von Plasmazellerkrankungen wie dem Multiplen Myelom.

Dies ist eine Phase 1/2 First-in-Human (FIH)-Studie mit dem humanisierten Immunglobulin G4 Prolin, Alanin, Alanin (IgG4 PAA) bispezifischen Antikörpers Talquetamab, der entwickelt wurde, um das therapeutische Potenzial von GPRC5D für die Umlenkung von T-Zellen zu untersuchen. Der Antikörper bindet an den CD3-Rezeptorkomplex auf T-Zellen und an GPRC5D auf Plasmazellen. Es wird angenommen, dass durch die Induktion einer verstärkten T-Zell-vermittelten Zytotoxizität durch die Rekrutierung von CD3-exprimierenden T-Zellen zu den GPRC5D-exprimierenden Zellen, die Behandlung mit Talquetamab eine wirksame Therapie für Patienten mit Multiplem Myelom sein wird.

(Haupt-)Einschlusskriterien

  • Dokumentierte Erstdiagnose eines Multiplen Myeloms gemäß den Diagnosekriterien der International Myeloma Working Group (IMWG)
  • Teil 1: Teilnehmer mit messbarem Multiplem Myelom, die unter allen verfügbaren etablierten Therapien fortgeschritten sind oder diese nicht vertragen haben. Teil 2: Teilnehmer mit zentrallaboranalytisch messbarem Multiplem Myelom, die unter allen verfügbaren etablierten Therapien fortgeschritten sind oder diese nicht vertragen haben; Serumspiegel an monoklonalem Paraprotein (M-Protein) größer oder gleich ≥ 1. 0 Gramm pro Deziliter (g/dL) oder M-Proteinspiegel im Urin ≥ 200 Milligramm pro 24 Stunden (mg/24 h) oder leichtkettiges Multiples Myelom ohne messbare Erkrankung im Serum oder Urin: Serum-Immunoglobulin freie leichte Kette (FLC) ≥ 10 mg/dL und abnormales Serum-Immunoglobulin kappa lambda FLC-Verhältnis; Wenn keine zentralen Laborwerte verfügbar sind, müssen relevante lokale Labormessungen den geforderten Mindestwert um mindestens 25 % überschreiten
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status Score von 0 oder 1

(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • Impfung mit abgeschwächtem Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen oder wie vom Produkthersteller empfohlen vor der ersten Dosis, während der Behandlung oder innerhalb von 100 Tagen nach der letzten Dosis von Talquetamab
  • Toxizitäten aus früheren Krebstherapien sollten auf das Ausgangsniveau oder auf Grad 1 oder weniger abgeklungen sein, mit Ausnahme von Alopezie oder peripherer Neuropathie
  • Einnahme einer kumulativen Dosis von Kortikosteroiden, die größer oder gleich ≥ 140 Milligramm (mg) Prednison ist, innerhalb der 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (schließt die Medikamente vor der Behandlung nicht ein)
  • Eine allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Teilnehmer, die eine allogene Transplantation erhalten haben, müssen seit 6 Wochen ohne Anzeichen einer Graft-versus-Host Disease (GVHD) von allen immunsuppressiven Medikamenten befreit sein; und/oder eine autologe Stammzelltransplantation weniger als oder gleich ≤ 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Dokumentierte Vorgeschichte einer Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) oder klinische Anzeichen einer meningealen Beteiligung des Multiplen Myeloms. Bei Verdacht auf beides ist eine Ganzkörper-Magnetresonanztomographie (MRT) und eine lumbale Zytologie erforderlich

20180117 - in Rekrutierung -

Studientitel:

An Open-label, Phase 2 Study Treating Subjects with First or Second Relapse of Multiple Myeloma with Carfilzomib, Pomalidomide, and Dexamethasone (KPd)

Eine offene Phase-2-Studie zur Behandlung von Patienten mit einem ersten oder zweiten Rezidiv des Multiplen Myeloms mit Carfilzomib, Pomalidomid und Dexamethason (KPd)

Das Multiple Myelom, eine klonale neoplastische Proliferation von Plasmazellen, ist die zweithäufigste häufigste hämatologische Malignität mit einer weltweiten Inzidenz von ca. 140.000 im Jahr 2016. Das Multiple Myelom macht zwar weniger als 1 % aller Krebsdiagnosen aus, trägt aber zu einer erheblichen Krankheitslast mit über 2 Millionen durch Behinderungen beeinträchtigten Lebensjahren bei. Obwohl die jüngsten therapeutischen Fortschritte die Überlebenszeit verlängert und die Sterblichkeitsraten gesenkt haben, ist das Multiple Myelom immer noch eine tödliche Erkrankung mit fast 100.000 jährlichen Todesfällen weltweit (ca. 1 % der Krebstodesfälle). Das Multiple Myelom ist charakterisiert durch ein wiederkehrendes Muster von Remission und Rezidiv, wobei alle Patienten schließlich ein Rezidiv erleiden. Das Multiple Myelom ist eine Erkrankung älterer Erwachsener, mit einem medianen Alter bei Diagnose von 69 Jahren. Bei dieser unheilbaren systemischen Erkrankung ist eine Chemotherapie mit oder ohne autologe Stammzelltransplantation für die Behandlung des aktiven Myeloms indiziert.

Diese offene Phase-2-Studie soll die Wirksamkeit eines Carfilzomib-basierten Tripletts beim ersten oder zweiten Rezidiv des Multiplen Myeloms bei Probanden abschätzen, die refraktär gegenüber Lenalidomid und der Behandlung mit Daratumumab sind. Ungefähr 85 Probanden werden in die Studie aufgenommen. Die Probanden können bis zur Progression behandelt werden.

Der Krankheitsstatus des Myeloms wird lokal auf Ansprechen und Fortschreiten gemäß den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) alle 28 ± 7 Tage vom ersten Tag des Zyklus bis zum bestätigten Fortschreiten der Erkrankung (PD), Tod, Verlust der Nachbeobachtung oder Rücknahme der vollständigen Einwilligung (je nachdem, was zuerst eintritt) überwacht, unabhängig von der Zyklusdauer, Dosisverschiebungen oder dem Abbruch der Behandlung.  Bei Probanden mit einem vermuteten kompletten Ansprechen (CR) oder besser wird eine Knochenmarkuntersuchung zur Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) 12 und 24 Monate (± 4 Wochen) nach Behandlungsbeginn durchgeführt (es sei denn, eine MRD-Bestimmung wurde innerhalb von 4 Monaten vor der geplanten Untersuchung durchgeführt).

  • Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
  • Erstes oder zweites Rezidiv des Multiplen Myeloms nach den Kriterien der International Myeloma Working Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) (Probanden, die auf die letzte Therapielinie refraktär sind, ausgenommen Carfilzomib, sind teilnahmeberechtigt)
  • Refraktär gegenüber Lenalidomid
  • Messbare Erkrankung mit mindestens 1 der folgenden Kriterien, die innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme in die Studie:
    • Multiples IgG-Myelom: Serumspiegel an monoklonalem Protein (M-Protein) 1,0 g/dL
    • IgA-, IgD-, IgE-Multiples Myelom: Serum-M-Protein-Spiegel 0,5 g/dL
    • Urin M-Protein 200 mg pro 24 Stunden
    • bei Patienten ohne messbares Serum- oder Urin-M-Protein, serumfreie leichte Kette (SFLC) 100 mg/L (involvierte leichte Kette) und ein abnormales Serum kappa lambda-Verhältnis
  • Muss mindestens ein partielles Ansprechen (PR) auf mindestens 1 Linie der vorherigen Therapie haben
  • Eine vorherige Therapie mit PI ist erlaubt. Proband, der eine vorherige Carfilzomib-Therapie erhalten hat, muss mindestens einen PR erreicht haben, wurde nicht aufgrund von Toxizität abgesetzt, hat keinen Rückfall erlitten 60 Tage nach Absetzen von Carfilzomib und muss mindestens ein 6-monatiges Carfilzomib-freies Intervall nach der letzten Carfilzomib-Dosis haben.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) von 0 bis 2

  • Primär refraktäres Multiples Myelom
  • Waldenström-Makroglobulinämie
  • Multiples Myelom vom IgM-Subtyp
  • POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale
  • Eiweiß, und Hautveränderungen)
  • Plasmazellleukämie (>2,0 × 109/L zirkulierende Plasmazellen im Differentialblutbild). Wenn
  • automatische Differentialdiagnose ≥ 20 andere Zellen anzeigt, manuelle Differentialdiagnose zur Identifizierung
  • Primäre Amyloidose (Patienten mit multiplem Myelom mit asymptomatischer Ablagerung von Amyloid-Plaques, die in der Biopsie gefunden wurden, sind teilnahmeberechtigt, wenn alle anderen Kriterien erfüllt sind)
  • Vorherige Diagnose einer Amyloidose in Verbindung mit einem Myelom
  • Myelodysplastisches Syndrom
  • Toxizität, die ein Absetzen der Lenalidomid-Therapie erfordert
  • Vorherige Behandlung mit Pomalidomid

 


 

INCB 01158-206 - in Rekrutierung -

Studientitel:

A Randomized Open-Label Phase 1/2 Study of INCB001158 Combined With Subcutaneous (SC) Daratumumab, Compared to Daratumumab SC, in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma

Eine randomisierte, offene Phase-1/2-Studie mit INCB001158 in Kombination mit subkutanem (SC) Daratumumab im Vergleich zu Daratumumab SC bei Teilnehmern mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom

Das Multiple Myelom (MM) ist die zweithäufigste Form von Blutkrebs. Trotz jüngster Entwicklungen neuartiger Therapeutika bleibt das Management des MM eine Herausforderung, da Rezidive und Fortschreiten der Erkrankung auch nach vollständiger Remission auftreten. Diese werden häufig in Verbindung mit genetischen Veränderungen und Resistenzen beobachtet, was zu einer allmählich kürzeren Dauer des Ansprechens führt.  Die Mikroumgebung des Knochenmarks spielt eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese des MM und der progressiven Immundysfunktion. Das entzündliche Milieu im Knochenmark von MM-Patienten fördert das Wachstum von immunsuppressiven Zellen. Diese Immunsuppressorzellen sind an der "Immun-Escape" beteiligt, die das Fortschreiten des Myeloms über eine Reihe verschiedener Mechanismen begünstigt, darunter die Förderung der Angiogenese, der Chemoresistenz und der Immunsuppression in der Mikroumgebung des Knochenmarks. INCB001158 ist ein oral verabreichbares kleines Molekül, das sich als potenter und selektiver Inhibitor der Arginase erwiesen hat. Nach Stimulation durch Faktoren innerhalb der Tumormikroumgebung wird Arginase in die Tumormikroumgebung freigesetzt, was zu einer erheblichen lokalen Verarmung an der Aminosäure Arginin führt. Arginin ist ein Schlüsselfaktor für die Proliferation von T-Zellen und NK-Zellen und erhöht das Überleben von Effektor-T-Zellen sowie deren Antitumoraktivität. Diese Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit von INCB001158 in Kombination mit Daratumumab SC bei Teilnehmern mit rezidiviertem oder refraktärem MM untersuchen, basierend auf der Hypothese, dass INCB001158 in Kombination mit Daratumumab SC die Responseraten im Vergleich zu Daratumumab SC allein verbessern wird. Sie besteht aus zwei Teilen: 1) einer Phase-1-Dosis-Eskalation zur Festlegung der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) von INCB001158 in Kombination mit Daratumumab SC und 2) einer Phase-2-Erweiterung zur Bewertung des klinischen Nutzens der RP2D von INCB001158 in Kombination mit Daratumumab SC im Vergleich zu Daratumumab SC allein oder als Monotherapie.

  • Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
  • Vorherige Diagnose von MM gemäß den IMWG-Diagnosekriterien
  • Hat eine messbare Erkrankung zum Zeitpunkt des Screenings, wie durch Folgendes definiert:
    • Serum-M-Proteinspiegel ≥ 1,0 g/dL, oder
    • Urin-M-Protein-Spiegel ≥ 200 mg/24 Stunden, oder
    • Serum Ig FLC ≥ 10 mg/dL und abnormales Serum Ig kappa zu lambda FLC Verhältnis.
  • Hat mindestens 3 vorherige Therapielinien (einschließlich PI, IMiD und Anti-CD38-Therapien), aber nicht mehr als 5 vorherige Linien der MM-Behandlung erhalten.

a. Hat die letzte Dosis der vorherigen Anti-CD38-Therapie mindestens 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung erhalten.

b. Hat ein Ansprechen (MR oder besser), basierend auf der Bewertung des Ansprechens durch den Prüfarzt nach IMWG-Kriterien, auf die vorherige Anti-CD38-Therapie erreicht.

c. Hat einen dokumentierten Nachweis von PD gemäß den IMWG-Kriterien bei oder nach der letzten Behandlung.

  • ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group ) Status von 0 oder 1

  • Erhalt einer der folgenden Behandlungen innerhalb des angegebenen Intervalls vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments:

a. Anti-Myelom-Behandlung innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist). -Ausnahmen: Das Absetzen einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie ist NICHT erforderlich.

b. Prüfpräparat (einschließlich Prüfimpfstoffe) oder invasives medizinisches Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen.

c. Autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 12 Wochen oder allogene Stammzelltransplantation zu einem beliebigen Zeitpunkt.

d. Plasmapherese innerhalb von 4 Wochen.

e. Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen.

f. Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 2 Wochen oder unzureichende Erholung von einem früheren chirurgischen Eingriff oder ein geplanter chirurgischer Eingriff während des Zeitraums, in dem der Teilnehmer voraussichtlich an der Studie teilnehmen wird, oder innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

  • Toxizität ≥ Grad 2 von einer früheren Anti-Myelom-Therapie, mit Ausnahme von stabilen chronischen Toxizitäten (≤ Grad 2) wie z. B. eine stabile periphere Neuropathie vom Grad 2.
  • Bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung (außer MM), die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert, oder eine Vorgeschichte mit einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor Studienbeginn, mit Ausnahme von geheiltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, intraepithelialem Prostataneoplasma, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder anderen nicht-invasiven oder indolenten bösartigen Erkrankungen oder Krebserkrankungen, von denen der Teilnehmer nach einer Behandlung mit kurativer Absicht seit > 1 Jahr krankheitsfrei ist.
  • Bekannte meningeale Beteiligung des MM.

67856633LYM1001 - in Rekrutierung –

Studientitel:

A Phase 1, First-in-Human, Open-Label Study of the Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of JNJ-67856633, an Inhibitor of MALT1, in Participants With NHL and CLL

Eine offene, First-in-Human Phase-I-Studie zur Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von JNJ-67856633, einem Inhibitor von MALT1, bei Teilnehmern mit NHL und CLL

Zusammenfassung

Das Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) repräsentiert eine vielfältige Gruppe von Erkrankungen. Unter ihnen stellt das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) den häufigsten Subtyp des NHL dar und macht 30 bis 40 % aller neu diagnostizierten Fälle aus. MALT1 (Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1) ist ein Schlüsselmediator des Nuclear Factor Kappa-Light-Chain-Enhancer of Activated B Cells (NF-kappaB)-Signalwegs und spielt nachweislich eine entscheidende Rolle bei verschiedenen Lymphomtypen, einschließlich des ABC-Subtyps (activated B cell-like) des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL).

JNJ-67856633 ist ein MALT1-Inhibitor und wird oral verabreicht. Die Studie wird Folgendes untersuchen: Dosis-Eskalation (Teil 1): Eine oder mehrere empfohlene Phase-2-Dosen (RP2Ds) von JNJ-67856633. Kohortenerweiterung (Teil 2): JNJ-67856633 ist gut verträglich und erzielt Antitumor-Antworten bei der RP2D. Die Studie besteht aus einer Screening-Phase (weniger als oder gleich 28 Tage vor der ersten Dosis), einer Behandlungsphase (von Zyklus 1 Tag 1 bis zum Ende der Behandlung [innerhalb von 30 (+7) Tagen nach der letzten Dosis]) und einer Nachbehandlungsphase. Eine Vorscreening-Phase kann auch für Teilnehmer ausgewählter Kohorten in Teil 2 gelten. Die Gesamtdauer der Studie wird etwa 3 Jahre betragen. Die Wirksamkeitsuntersuchungen umfassen u.a. Röntgenaufnahmen, Positronen-Emissions-Tomographie-Scans, Knochenmarkuntersuchungen, Endoskopie oder Koloskopie.

(Haupt-)Einschlusskriterien

  • Alter: ≥18 Jahre
  • Alle Teilnehmer müssen eine rezidivierte oder refraktäre Erkrankung haben. Krankheitsspezifischen Kriterien sind dem Protokoll zu entnehmen.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Grad von 0 oder 1
  • Kardiale Parameter innerhalb des folgenden Bereichs: Korrigiertes QT-Intervall (QTc-Intervalle korrigiert mit der Fridericia-Formel [QTcF]) ≤480 Millisekunden basierend auf dem Durchschnitt von dreifachen Messungen, die nicht mehr als 5 Minuten auseinanderliegen (plus minus [+-]3 Minuten)

(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • Bekannte aktive Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) für Dosis-Eskalations- und spezifische Expansions-Kohorten, wie vom Studien-Auswertungsteam festgelegt
  • Frühere Organ-Transplantation
  • a) Eine autologe Stammzelltransplantation ≤3 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. b) Eine vorherige Behandlung mit einer allogenen Stammzelltransplantation ≤6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Anzeichen einer Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion oder mit einer immunsuppressiven Therapie
  • Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung (außer der untersuchten Erkrankung in der Kohorte, der der Teilnehmer zugewiesen ist) innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments. Ausnahmen sind Plattenepithel- und Basalzellkarzinome der Haut und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder ein Malignom, das nach Meinung des Prüfarztes in Übereinstimmung mit dem medizinischen Monitor des Sponsors innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments als geheilt mit minimalem Risiko eines Wiederauftretens gilt. Begleitende maligne Erkrankungen, bei denen ein Fortschreiten der Erkrankung unwahrscheinlich ist und/oder die die Auswertung der Studienendpunkte ausschließen, können nach Absprache mit dem verantwortlichen Arzt der Studie zugelassen werden
  • Frühere Behandlung mit einem MALT1-Inhibitor

 


 

CC-220-NHL-001 - in Rekrutierung –

Studientitel:

A Phase 1/2, Multicenter, Open-label Study to Assess Safety, Pharmacokinetics, and Preliminary Efficacy of Iberdomide (CC-220), Alone and in Combination with anti-CD20 in Subjects with Relapsed or Refractory Lymphomas

Eine multizentrische Open-Label-Studie der Phase I/II zur Beurteilung der Sicherheit, Pharmakokinetik und vorläufigen Wirksamkeit von CC-220 als Monotherapie und in Kombination mit einem monoklonalen CD20-Antikörper bei Studienteilnehmern mit einem rezidivierenden oder refraktären Lymphom

Zusammenfassung

Lymphome stellen ein breites Spektrum von Neoplasmen dar, die sich von normalen lymphoiden Zellen ableiten und in Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) und Hodgkin-Lymphome (HL) unterteilt werden. Das Non-Hodgkin-Lymphom ist die häufigste hämatologische Malignität. Das klassische Hodgkin-Lymphom (cHL) ist ein B-Zell-Neoplasma, das 95 % aller Fälle von HL ausmacht. Die Epidemiologie ist durch eine bimodale Alterskurve mit einem Peak in der dritten Dekade und einem zweiten nach 60 Jahren gekennzeichnet. Die meisten Patienten präsentieren sich bei der Diagnose mit einmaligen oder häufiger mit multiplen oberflächlichen oder tiefgehenden Lymphadenopathien, mit oder ohne systemische Symptome. Da das Lymphom jedoch jedes Organ befallen kann, sind viele andere Präsentationen möglich. Die Prognose und das anfängliche Management sind subtypspezifisch. Trotz der Fortschritte bei den Behandlungsergebnissen für Lymphome aller Subtypen erleidet ein hoher Prozentsatz der Patienten einen oder mehrere Rückfälle und/oder wird refraktär gegenüber der Standardbehandlung. In dieser Situation bleibt das Lymphom meist unheilbar und die Mehrheit der Patienten wird anschließend an ihrer Krankheit sterben. Daher sind neue Behandlungen oder Ansätze dringend erforderlich.

Diese multizentrische Open-Label-Studie der Phase I/II dient der Beurteilung von CC-220 als Monotherapie sowie in Kombination mit einem monoklonalen Antikörper gegen das Oberflächenantigen CD20 (Rituximab oder Obinutuzumab) bei Studienteilnehmern mit einem R/R Lymphom. Die Studienteilnehmer müssen zuvor mindestens 2 Therapielinien erhalten haben und mindestens 1 messbare Läsion gemäß der Lugano-Klassifikation (2014) aufweisen.

Teil 1 der Studie umfasst 3 parallele Kohorten. Kohorte A: jedes Lymphom mit CC-220-Monotherapie; Kohorte B: alle B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) in Kombination mit Rituximab; Kohorte C: follikuläres Lymphom (FL) und Randzonenlymphom (marginal zone lymphoma, [MZL]) in Kombination mit Obinutuzumab.

Teil 2 der Studie umfasst 3 (plus 1 optionale) Kohorten. Kohorte E: aggressives B-Zell-Lymphom in Kombination mit Rituximab; Kohorte F: FL und MZL in Kombination mit Rituximab; Kohorte G: FL und MZL in Kombination mit Obinutuzumab. Kohorte D ist eine optionale Kohorte, bei der CC-220 als Monotherapie Studienteilnehmern mit anderen Lymphomsubtypen verabreicht wird.

(Haupt-)Einschlusskriterien

  • ​​​​​​Ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) ≥ 18 Jahre alt.
  • Ist mit der Entnahme von formalinfixiertem, paraffineingebettetem (FFPE) archiviertem Tumorgewebe einverstanden
  • Hat eine histologisch bestätigte (per lokaler Auswertung) Diagnose eines Lymphoms gemäß der 2016 WHO-Klassifikation einschließlich:

    a. Kohorte A und Kohorte D: alle Subtypen einschließlich B-Zell-, T-Zell- und NK-Zell-NHL und cHL.
    b. Kohorte B: alle B-Zell-NHL.
    c. Kohorte E: aggressive B-Zell-Lymphome, einschließlich DLBCL NOS, hochgradige B-Zell Lymphom, mit MYC und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangements, Grad 3b FL und PMBCL.
    d. Kohorten C, F und G: FL Grad 1 bis 3a und MZL einschließlich extranodalem Marginalzonen Lymphom (ENMZL) des Mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebes (MALT-Lymphom), nodales Marginalzonen-Lymphom (NMZL) und Milz-Marginalzonen-Lymphom (SMZL).

  • Rezidivierte oder refraktäre Erkrankung gemäß den folgenden Definitionen:

    a. Aggressives B-Zell-Lymphom: nach mindestens 2 vorherigen Therapielinien einschließlich R-CHOP-ähnliches Regime ODER nach 1 vorangegangenen Linie der Standardtherapie und nicht geeignet für ASCT.
    b. FL und MZL: nach mindestens 2 vorangegangenen systemischen Therapielinien (bei vorheriger mindestens 1 Anti-CD20-mAb und 1 Alkylierungsmittel) und behandlungsbedürftig; eine lokale Strahlentherapie für ein begrenztes Krankheitsstadium gilt nicht als vorherige Therapielinie. Hinweis: Bei SMZL wird die Splenektomie als 1 Linie betrachtet; bei ENMZL, Helicobacter pylori-Eradikation gilt nicht als vorherige Linie.
    c. MCL: nach mindestens 2 vorherigen Therapielinien, einschließlich mindestens 1 Immunchemotherapie und 1 BTK-Inhibitor.
    d. PTCL: nach mindestens 2 vorangegangenen Therapielinien ODER nach 1 vorangegangenen Linie der Standard-Therapie und keine andere zugelassene Therapie.
    e. cHL: nach mindestens 2 vorangegangenen systemischen Therapielinien und vorheriger Behandlung mit Brentuximab Vedotin und Anti-PD1.
    f. Alle anderen Subtypen: nach mindestens 2 vorangegangenen Therapielinien.
    g. Probanden, die zuvor mit einer CAR-T-Therapie behandelt wurden, können eingeschlossen werden (unabhängig von der Indikation). 
    h.Es muss eine messbare Erkrankung vorliegen, definiert durch mindestens 1 Fluordesoxyglukose (FDG)-avide Läsion für den FDG-aviden Subtyp und 1 bi-dimensional messbare (> 1,5 cm im längsten Durchmesser) durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRI), gemäß der Definition der Lugano-Klassifikation (Cheson, 2014). Ort der messbaren Erkrankung darf nicht zuvor bestrahlt worden sein.

  • Hat einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0, 1 oder 2.
  • Muss die folgenden Laborwerte aufweisen:

    a. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L oder ≥ 1,0 x 109/L im Falle einer dokumentierter Knochenmarksbeteiligung (> 50% oder Tumorzellen).
    b. Hämoglobin (Hb) ≥ 8 g/dL.
    c. Thrombozyten (Plt) ≥ 75 x 109/L oder ≥ 50 x 109/L im Falle einer dokumentierten Knochenmark Beteiligung (> 50% oder Tumorzellen), ohne Transfusion für 7 Tage.
    d. Aspartat-Aminotransferase / Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) und Alanin-Aminotransferase / Serum-Glutamat-Brenztraubentransaminase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN.
    e. Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN, außer in Fällen des Gilbert-Syndroms, dann ≤ 3,0 ULN.
    f. Geschätzte Serum-Kreatinin-Clearance von ≥ 50 mL/min

(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • Jeder signifikante medizinische Zustand, jede Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung, die den Probanden von der Teilnahme an der Studie ausschließen würden.
  • Jeder Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Probanden einem inakzeptablen Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde.
  • Jeder Zustand, der die Fähigkeit, Daten aus der Studie zu interpretieren, beeinträchtigt.
  • Lebenserwartung ≤ 3 Monate.
  • Diagnose eines lymphoblastischen Lymphoms.
  • Aggressives Lymphom-Rezidiv, das eine sofortige zytoreduktive Therapie zur Vermeidung potenziell lebensbedrohliche Folgen (z. B. aufgrund der Lage des Tumors).
  • Vorherige infusionsbedingte Reaktion vom Grad 3 oder 4 mit Rituximab (für Kohorten B, E und F) oder Obinutuzumab (für die Kohorten C und G).
  • Vorherige systemische Krebsbehandlung, CAR-T oder eine T-Zell-gerichtete Behandlung (zugelassen oder Prüfpräparat), ≤ 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen vor Beginn von CC-220, je nachdem, was kürzer ist.
  • Vorherige Therapie mit einem zerebral modulierenden Medikament (z. B. Lenalidomid oder Avadomid) ≤ 4 Wochen vor dem Beginn von CC-220.
  • Vorherige Therapie mit dem Cereblon-modulierenden Medikament CC-99282.
  • Aktuelle Behandlung mit einem starken CYP3A4/5-Modulator (auch innerhalb von 2 Wochen vor der Dosierung).
  • Chronische systemische immunosuppressive Therapie oder Kortikosteroide (z.B. Prednison oder Äquivalent von nicht mehr als 10 mg pro Tag innerhalb der letzten 14 Tage); stabile Anwendung von inhalativen oder topischen Kortikosteroiden ist erlaubt.
  • Vorherige ASCT ≤ 3 Monate vor Beginn von CC-220 oder > 3 Monate UND mit ungelösten, Grad > 1, behandlungsbedingter Toxizität. Wenn > 3 Monate, muss die behandlungsbedingte Toxizität abgeklungen oder ≤ Grad 1 sein.
  • Vorherige allogene Stammzelltransplantation mit entweder Standard- oder reduzierter Intensität Konditionierung ≤ 6 Monate vor Beginn von CC-220 oder > 6 Monate mit ungelöster Grad > 1, behandlungsbedingter Toxizität einschließlich klinisch signifikanter Graft-versus-Host Krankheit (GVHD); die Verwendung von topischen Steroiden für laufende Haut-, Schleimhaut- oder Augen-GVHD ist erlaubt. Wenn > 6 Monate, muss die behandlungsbedingte Toxizität abgeklungen sein oder Grad 1 sein.
  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen murine Proteine oder gegen einen der anderen Hilfsstoffe von Rituximab oder Obinutuzumab.
  • Bekannte Allergie gegen Thalidomid, Pomalidomid oder Lenalidomid.

AIO-TRK-0219 (ABP-Studie) - in Rekrutierung –

Studientitel:

Advancing Brigatinib Properties in anaplastic lymphoma kinase positive non-small cell lung cancer (ALK+ NSCLC) patients by deep phenotyping (ABP)

Verbesserung der Wirkung von Brigatinib bei Patienten mit Anaplastischer Lymphom-Kinase (ALK) -positivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (ALK+ NSCLC) durch umfassende Phänotypisierung (ABP)

In der EU wird Lungenkrebs als die vierthäufigste Krebsart eingestuft: 2012 wurden etwa 313.000 neue Fälle diagnostiziert und 268.000 Todesfälle verzeichnet. Im Allgemeinen wird Lungenkrebs in zwei Kategorien unterteilt: kleinzelliges Lungenkarzinom und nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC). NSCLC ist die am weitesten verbreitete histologische Klasse, auf die fast 85% aller Lungenkrebsarten entfallen, und umfasst eine Reihe von Subtypen wie Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom, großzelliges Karzinom und bronchioloalveoläres Karzinom. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass histologisch identische Tumore von unterschiedlichen Onkogenen verursacht werden können und daher unterschiedliche therapeutische Ansätze benötigen. In dieser Studie liegt der Schwerpunkt auf NSCLCs, die onkogene Rearrangements im ALK-Gen enthalten, sowie auf der Rolle von Brigatinib, einem neuartigen niedermolekularen Inhibitor, bei der Behandlung von ALK+ NSCLC.

Die ABP-Studie ist eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische Phase-II-Studie mit zwei Behandlungsarmen zur grundlegenden Bewertung der Brigatinib-Eigenschaften bei ALK+ NSCLC durch umfassende Patienten-Phänotypisierung, um den potentiellen Wert einer Behandlung mit Brigatinib im Vergleich zu anderen ALK-Inhibitoren der zweiten Generation, die bereits in der ersten Linie eingesetzt werden, die besonderen Resistenzmuster, die mit jeder Substanz assoziiert sind, den zusätzlichen Effekt des ALK-Variantenstatus auf die Muster der erworbenen Resistenz und die Unterschiede in der Kontrolle von Hirnmetastasen nach Erstbehandlung zu beurteilen. Die Studie besteht aus Screening, 1st-Line-Behandlung, 2nd-Line-Behandlung, Verlaufskontrolle und Nachbeobachtung des Überlebens.

  • Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
  • Histologisch bestätigt lokal fortgeschritten (Stadium III) und nicht geeignet für eine kurative Behandlung, d.h. R0-Operation oder definitive Chemo-/Bestrahlung, oder metastasierend (Stadium IV) ALK+ NSCLC
  • Keine vorherige Therapie bei metastasiertem ALK+ NSCLC einschließlich Therapie mit ALK-Inhibitoren. Allerdings sind 1 oder 2 Zyklen Chemotherapie sowie eine zerebrale Bestrahlung vor Einschluss in die Studie erlaubt
  • ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group ) Status von ≤ 2
  • Mindestens eine Läsion, die nach RECIST v1.1 messbar ist
  • Angemessene Organfunktion gemessen an: Gesamtbilirubin, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, Alanin-Aminotransferase/Aspartat-Aminotransferase, Serumlipase, Thrombozytenzahl, Hämoglobin, absolute Neutrophilenzahl
  • Bereitschaft und Fähigkeit zur Einhaltung der geplanten Besuchs- und Studienverfahren
  • Teilnahme am Begleitforschungsprogramm
  • Die Entnahme der aktuellen Biopsie während des Screenings muss durchführbar sein
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Schwangerschaftstest haben. Frauen dürfen nicht stillen
  • Teilnehmer im fortpflanzungsfähigen Alter bereit zur Einhaltung von Verhütungsmethoden

  • Anamnese oder Vorliegen einer interstitiellen Lungenerkrankung, medikationsbedingte Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis zu Beginn der Erkrankung
  • Unkontrollierter Bluthochdruck, definiert als mit blutdrucksenkenden Medikamenten behandelter Bluthochdruck UND Blutdruck ≥ 160 mmHg (systolisch) oder ≥ 100 mmHg (diastolisch) in wiederholten Messungen. Unbehandelter erhöhter Blutdruck ist kein Ausschlusskriterium und sollte angemessen antihypertensiv eingestellt werden.
  • Systemische Behandlung mit starken Cytochrom P-450 (CYP)-3A-Inhibitoren, starken CYP3A-Induktoren oder moderaten CYP3A-Induktoren oder Behandlung mit allen untersuchten systemischen Krebsmedikamenten, Chemotherapie oder Bestrahlungstherapie (mit Ausnahme der stereotaktischen Radiochirurgie oder stereotaktischen Bestrahlung) innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung
  • Behandlung mit antineoplastischen monoklonalen Antikörpern innerhalb von 30 Tagen nach Randomisierung
  • Größere Operation innerhalb von 30 Tagen nach der Randomisierung. Kleinere chirurgische Eingriffe, wie die Platzierung von Kathetern oder minimal-invasive Biopsien, sind zulässig.
  • Aktuelle Rückenmarkkompression (symptomatisch oder asymptomatisch), durch Röntgenaufnahmen festgestellt. Patienten mit leptomeningealer Erkrankung ohne Rückenmarkkompression sind erlaubt
  • Erhebliche oder unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankung
  • Zerebrovaskuläre Erkrankung oder vorübergehende ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Malabsorptionssyndrom oder eine andere gastrointestinale Erkrankung oder ein Zustand, der die orale Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte
  • Aktive schwere oder unkontrollierte chronische Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf den Bedarf an intravenös verabreichten Antibiotika für mehr als 2 Wochen
  • Vorgeschichte einer HIV-Infektion. Bei fehlender Anamnese ist ein Test nicht erforderlich
  • Chronische Hepatitis B (Oberflächenantigen-positiv) oder chronische aktive Hepatitis C-Infektion. Bei fehlender Anamnese ist ein Test nicht erforderlich
  • Jeder ernsthafte medizinische Zustand oder jede psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll behindern könnte
  • Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Brigatinib oder andere TKI oder deren Hilfsstoffe
  • Lebensbedrohliche Krankheit ohne Zusammenhang mit Krebs
  • Frauen, die schwanger sind oder stillen
  • Patienten, die beim Screening symptomatische ZNS-Metastasen (parenchymale oder leptomeningeale) oder eine asymptomatische Erkrankung aufweisen, die innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung eine erhöhte Dosis Kortikosteroide zur Symptomkontrolle erfordern
  • Seltene hereditäre Galaktose-Intoleranz, totaler Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption

 


 

Break B5 - in Rekrutierung –

Studientitel:

Breaking the big Five Barriers of Brain Metastasis (Break B5-BM NSCLC Trial):
A prospective phase II, open-label, multi-center trial of combined nivolumab, ipilimumab and bevacizumab together with 2 cycles of induction chemotherapy in patients with non-squamous non-small-cell lung cancer (NSCLC) metastatic to the brain

Eine prospektive, Phase II, offene, multizentrische Studien mit Nivolumab, Ipilimumab und Bevacizumab in Kombination mit 2 Zyklen Induktionschemotherapie bei Patienten mit nicht-squamösem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und zerebralen Metastasen

Hirnmetastasen (BM) sind eine häufige Tumormanifestation bei einer Vielzahl von Krebsarten, aber sie treten besonders häufig bei Patienten mit Lungenkrebs auf. Etwa 10 % der Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) haben bei der Erstdiagnose Metastasen im Gehirn; 40 bis 60 % der Patienten entwickeln sie im Verlauf ihrer Erkrankung. Mit der verbesserten Kontrolle der extrakraniellen Erkrankung durch die systemische Therapie, die das Auftreten von ansonsten nicht klinisch manifesten Metastasen ermöglicht, wird der Anteil der NSCLC-Patienten mit BMs sogar noch steigen. Hirnmetastasen sind eine der tödlichsten Formen der Tumormetastasierung mit einer schlechten Prognose und einem medianen Überleben von weniger als einem Jahr. Therapeutische Verbesserungen sind daher im Management von BMs dringend erforderlich, zumal Patienten mit (aktiven) Hirnmetastasen von NSCLC in der Regel von allen klinischen Studien ausgeschlossen wurden.

  • Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
  • Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
  • Histologisch oder zytologisch gesichertes metastasiertes nicht-squamöses NSCLC Stadium IVB (IASLC)
  • Messbare Erkrankung, definiert durch RANO-BM (intrakraniell) und RECISTv1.1 (extrakraniell)
  • Zumindest eine messbare zerebrale Metastase (Durchmesser 0,5 bis 3cm), welche weder zuvor bestrahlt wurde noch eine sofortige Lokalbehandlung benötigt (Bestrahlung/ Chirurgie)
  • Bekannter PD-L1 Status
  • Keine zuvor durchgeführte zytostatische/ systemische (Chemo)Therapie im metastasierten Stadium (in diesem Zusammenhang wird eine neo-/ adjuvante Therapie einschließlich Immuntherapie nicht als Therapielinie gezählt)
  • Die letzte Dosis einer zuvor (neo-/ adjuvant) systemischen Tumor- oder Immuntherapie muss ≥ 21 Tagen vor Studienbeginn appliziert sein
  • ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group ) Status von ≤ 2

  • Bekannte leptomeningeale Beteiligung (Lumbalpunktion nicht notwendig)
  • Stattgehabte Ganzhirnbestrahlung
  • Stattgehabte intrakranielle Blutung
  • Rückenmarkkompression, nicht endgültig chirurgisch und/ oder strahlentherapeutisch behandelt, oder bereits behandelte Rückmarkkompression, die weniger als 2 Wochen vor der ersten Studienmedikation stabil war
  • Oligo-metastatiertes Stadium, welches nach IASLC durch Lokaltherapie kurativ behandelt werden kann
  • Bekannte Driver-Mutationen, welche auf zielgerichtete Inhibitoren ansprechen (z.B. EGFR Mutation, ALK oder ROS 1 Translokation, BRAF V600 Mutation, NTRK Fusion) sowie unbekannter oder noch nicht bestimmter EGFR- oder ALK-Status
  • Unkontrollierter Pleura- oder Perikarderguss, oder Aszites (Patienten mit Drainagesystem, z.B. PleurX Katheter, sowie in kontrollierter Situationen sind zulässig)
  • Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzexazerbation: Patienten müssen eine stabile Schmerzmedikation zum Studieneintritt vorweisen können.
  • Symptomatisch Läsionen, die einer palliativen Radiotherapie zugänglich sind, dürfen behandelt werden (z.B. Konchenmetastasen oder Metastasen mit Nervenkompression)

Fibrosarc - in Rekrutierung –

Studientitel:

A phase III study comparing the efficacy of the combination of doxorubicin and the tumor-targeting human antibody-cytokine fusion protein L19TNF to doxorubicin alone as first-line therapy in patients with advanced or metastatic soft tissue sarcoma.

Eine Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit der Kombination von Doxorubicin und dem tumortargeting humanen Antikörper-Zytokin-Fusionsprotein L19TNF mit Doxorubicin allein als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Weichteilsarkom.

Zusammenfassung

Weichteilsarkome (Soft Tissue Sarcoma = STS) sind eine seltene Gruppe von heterogenen mesenchymalen Krebsarten, die vom Bindegewebe ausgehen. Das STS besteht aus mehr als 100 verschiedenen Subtypen, die zusammen 1 % aller Krebserkrankungen bei Erwachsenen ausmachen. Die Inzidenz des STS in Europa liegt zwischen 2-5/100.000/Jahr. Aufgrund der Heterogenität und der Seltenheit der Erkrankung erfolgt die Diagnose oft erst spät.

Die Chirurgie ist die erste Linie der Behandlung für frühe Stadien und lokalisierte Erkrankungen. Allerdings treten bei vielen Patienten Fernmetastasen auf, insbesondere bei denen mit hochgradigen Tumoren. Für Patienten mit inoperablem STS ist die Chemotherapie der Standard der Behandlung.

L19TNF ist ein rekombinantes Fusionsprotein und ein zytotoxisches Immunozytokin. Es wird davon ausgegangen, dass der Wirkmechanismus von L19TNF mit den tumortargeting-Eigenschaften des L19-Anteils des Fusionsproteins und den gut dokumentierten Anti-Tumoreigenschaften des TNF-Anteils des Fusionsproteins einhergeht. In einer Kombination aus L19TNF und Doxorubicin würde L19TNF als biologisches Add-on zu der Standardtherapie Doxorubicin wirken.

Das primäre Ziel der Studie ist es, zu untersuchen, ob L19TNF in Kombination mit Doxorubicin bei inoperablem oder metastasiertem Weichteilsarkom das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Doxorubicin allein verlängert.

(Haupt-)Einschlusskriterien

  • Patienten mit histologischem Nachweis von fortgeschrittenem inoperablem und/oder metastasierendem hochgradigem Weichteilsarkom (Grad 2-3 gemäß FNLCC Graduierung System), die nicht durch eine operative Behandlung oder Bestrahlung geheilt werden können. Die folgenden Tumorarten werden in die Studie aufgenommen:
    • Malignen fibröses Histozytom
    • Myxoid und Round Cell Liposarkom, pleomorphisches Liposarkom oder dedifferenziertes Liposarkom
    • Liposarkom
    • Pleomorphisches Rhabdomyosarkom
    • Myxofibrosarkom, intermediär und hochgradig
    • Fibrosarkom
    • Leiomyosarkom
    • Angiosarkom
    • Alveolar-Rhabdomyosarkom
    • Nicht klassifiziertes Sarkom (NOS)
  • Patienten im Alter von 18-75 Jahren
  • ECOG ≤ 2.
  • Keine vorherige Therapie (außer Operation oder Bestrahlung) des fortgeschrittenen oder metastasierenden Stadiums des Weichteilsarkoms.
  • Patienten, die schon mit Anthracylinen behandelt wurden, sind nicht für die Studie zulässig.
  • Patienten müssen mindestens eine unidimensional messbare Läsion haben, die durch Computertomographie gemäß RECIST Kriterien 1.1 gemessen werden kann. Diese Läsion sollte nicht bei früheren Behandlungen bestrahlt worden sein.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status von ≤ 2.
  • Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.

(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • Vorherige Therapie (außer Operation und Bestrahlung) bei inoperablem oder metastasiertem malignem Weichteilsarkom Gewebe-Sarkom.
  • Vorherige Behandlung mit anthrazyklinhaltiger Chemotherapie.
  • Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Therapie.
  • Bekannte Allergie in der Vorgeschichte gegen TNFα, Anthrazykline oder andere intravenös verabreichte menschliche Proteine/Peptide/Antikörper.
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 109/L, Thrombozyten < 100 x 109/L und Hämoglobin (Hb) < 9,0 g/dl.
  • Chronisch eingeschränkte Nierenfunktion, ausgedrückt durch Kreatinin ≥ 2,0 x ULN.
  • Unzureichende Leberfunktion (ALT, AST, ALP oder Gesamtbilirubin ≥ 2,5 x ULN).
  • Jede schwere Begleiterkrankung, die eine Teilnahme an der Studie den Patienten oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden könnte.
  • Vorgeschichte innerhalb des letzten Jahres von akuten oder subakuten Koronarsyndromen, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler oder Herzinfarkt, instabile oder schwere stabile Angina pectoris.
  • Herzinsuffizienz (> Grad II, New York Heart Association (NYHA) Kriterien).
  • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder solche, die eine Dauermedikation erfordern.
  • Unkontrollierter Bluthochdruck, trotz optimaler Therapie.
  • Ischämische periphere Gefäßerkrankung (Grad IIb-IV nach Leriche-Fontaine Klassifikation).
  • Schwere diabetische Retinopathie wie z. B. schwere nicht-proliferative Retinopathie und proliferative Retinopathie.
  • Schweres Trauma, einschließlich größerer chirurgischer Eingriffe (wie z.B. Bauch-/Herz-/Thoraxchirurgie) innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung der Studienbehandlung.
  • Schwangerschaft oder Stillen.
  • Erfordernis der chronischen Verabreichung von Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten. Eine begrenzte Anwendung von Kortikosteroiden zur Behandlung oder Vorbeugung von akuten Überempfindlichkeitsreaktionen wird gilt nicht als Ausschlusskriterium.

 


 

FLASH - in Rekrutierung –

Studientitel:

A randomized study to investigate the efficacy and safety of the tumor-targeting human antibody-cytokine fusion protein L19TNF in previously treated patients with advanced stage or metastatic soft-tissue sarcoma.

Eine randomisierte Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit des gegen den Tumor gerichteten humanen Antikörper-Zytokin-Fusionsproteins L19TNF bei zuvor behandelten Patienten mit Weichteilsarkomen im fortgeschrittenen Stadium oder mit Metastasen.

Zusammenfassung

Weichteilsarkome (STS) sind eine seltene Gruppe von heterogenen mesenchymalen Krebsarten, die vom Bindegewebe ausgehen. Das STS setzt sich aus mehr als 100 verschiedenen Subtypen zusammen, die zusammen 1% aller Krebserkrankungen bei Erwachsenen ausmachen. Die Inzidenz des STS in Europa liegt zwischen 2-5/100.000/Jahr. Aufgrund der Heterogenität und der Seltenheit der Erkrankung erfolgt die Diagnose oft erst spät.

Wann immer möglich, ist eine breite Tumorresektion die Behandlung der Wahl mit kurativer Absicht für frühe Stadien und lokalisierte Erkrankungen. Allerdings treten bei vielen Patienten Fernmetastasen auf, insbesondere bei hochgradigen Tumoren. Bei fortgeschrittener Erkrankung ist der therapeutische Ansatz multidisziplinär, wobei die Chemotherapie einen hohen Stellenwert einnimmt. In Fällen mit weit verbreiteter metastasierter Erkrankung beschränkt sich das Therapieziel oft auf Palliation und/oder Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (PFS) anstelle von Heilung.

L19TNF ist ein rekombinantes Fusionsprotein und ein zytotoxisches Immunozytokin. Es wird davon ausgegangen, dass der Wirkmechanismus von L19TNF mit den tumortargeting-Eigenschaften des L19-Anteils des Fusionsproteins und den gut dokumentierten Anti-Tumoreigenschaften des TNF-Anteils des Fusionsproteins einhergeht.

Das primäre Ziel der Studie für die Phase der Anti-Tumor-Aktivität ist es, zu untersuchen, ob L19TNF in Kombination mit Dacarbazin (DTIC), verabreicht bei inoperablem oder metastasiertem Weichteilsarkom, das PFS nach mindestens zwei Linien systemischer Therapie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung im Vergleich zu DTIC allein verlängert. Neoadjuvante und adjuvante Therapien werden nicht als vorherige Therapielinie berücksichtigt.

(Haupt-)Einschlusskriterien

  • Männlich oder weiblich, 18 bis 80 Jahre alt.
  • Histologisch oder zytologisch bestätigtes fortgeschrittenes inoperables oder metastasiertes Weichteilsarkom (STS), Grad 2 - 3 nach dem FNLCC Grading System. Teilnehmer mit Knochensarkomen einschließlich Ewing-Sarkom, Kaposi-Sarkom und gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) werden ausgeschlossen.
  • Probanden, die mindestens zwei vorherige systemische Therapien (z. B. Anthrazykline, Taxane, Ifosfamid, Gemcitabin, Trabectedin, Pazopanib, Eribulin) bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung erhalten haben, darunter mindestens eine vorherige Therapie auf Basis von Anthrazyklinen als Monotherapie oder in Kombination. Neoadjuvante und adjuvante Therapien können als vorherige Behandlungslinie berücksichtigt werden, wenn die Zeit bis zum Rezidiv nach Abschluss der Behandlung ≤ 12 Monate war. Eine vorangegangene Therapie mit Anthrazyklinen ist nicht zwingend erforderlich, wenn eine Kontraindikation gegen diese Medikamentenklasse vorliegt. Alle vorherigen Therapien müssen ≥ 3 Wochen (21 Tage) vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein.
  • Nachweis eines Fortschreitens der Erkrankung nach einer vorherigen Therapielinie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung.
  • Die Patienten müssen mindestens eine eindimensional messbare Läsion in der Computertomographie gemäß den RECIST-Kriterien v.1.1 haben. Wenn nur eine Läsion zum Zeitpunkt des Screenings vorhanden ist, sollte diese Läsion nicht bei früheren Behandlungen bestrahlt worden sein.
  • Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten nach dem Urteil des Prüfarztes.
  • ECOG ≤ 2.

(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • Krebsbehandlung mit Strahlentherapie (mit Ausnahme der Bestrahlung einzelner Läsionen aus palliativen Gründen, z. B. zur Schmerzbehandlung, die dann nicht als Indikatorläsionen für das iRECIST-Ansprechen gelten), Chemotherapie, zielgerichtete Therapien, Immuntherapie, Hormone oder andere Antitumortherapien innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
  • Probanden, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung an einer Arzneimittel- oder Gerätestudie teilgenommen haben.
  • Vorherige Behandlung mit TNF oder L19TNF oder DTIC.
  • Bekannte Allergie in der Vorgeschichte gegen intravenös verabreichte humane Proteine/Peptide/Antikörper und jeden anderen Bestandteil des Produkts.
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 109/L, Thrombozyten < 100 x 109/L und Hämoglobin (Hb) < 9,0 g/dl, mit Ausnahme von Werten, die aufgrund einer zytologisch oder histologisch nachgewiesenen Knochenmarkmetastasierung unter diesen Werten liegen, was kein Ausschlusskriterium darstellt.
  • Chronisch eingeschränkte Nierenfunktion, ausgedrückt durch Kreatinin-Clearance < 60 mL/min oder Serumkreatinin > 1,5 ULN.
  • Unzureichende Leberfunktion (ALT oder AST ≥ 3 x ULN oder ALP oder GGT ≥ 2,5 x ULN, oder Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x ULN). Bei Patienten mit metastatischen Läsionen in der Leber ALT, AST, GGT oder ALP ≥ 5 x ULN.
  • Jede schwerwiegende Begleiterkrankung, die nach Meinung der Prüfärzte die Teilnahme an der Studie für den Patienten unerwünscht macht oder die Einhaltung des Protokolls gefährden könnte.
  • Anamnestisch bekannte zerebrovaskuläre Erkrankungen innerhalb des letzten Jahres und/oder akute oder subakute Koronarsyndrome einschließlich Myokardinfarkt, instabile oder schwere stabile Angina pectoris.
  • Herzinsuffizienz (> Grad II, New York Heart Association (NYHA) Kriterien).
  • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen.
  • Abnormalitäten, die während der Baseline-EKG- und Echokardiogramm-Untersuchungen beobachtet wurden und vom Prüfarzt als klinisch signifikant eingestuft werden.
  • Unkontrollierter Bluthochdruck.
  • Schwangerschaft oder Stillen.
  • Gleichzeitige bösartige Erkrankungen mit Ausnahme von Weichteilsarkomen, es sei denn, der Patient ist seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei.

IMA202-101 - in Rekrutierung –

Studientitel:

Phase 1 study evaluating genetically modified autologous T cells expressing a T-cell receptor recognizing a cancer/germline antigen in patients with recurrent and/or refractory solid tumors (ACTengine® IMA202-101)

Phase-1-Studie zur Evaluierung genetisch modifizierter autologer T-Zellen, die einen T-Zell-Rezeptor exprimieren, der ein Krebs-/Keimbahn-Antigen erkennt, bei Patienten mit rezidivierenden und/oder refraktären soliden Tumoren (ACTengine® IMA202-101)

Zusammenfassung

Rezidivierende oder refraktäre fortgeschrittene Krebserkrankungen sind nach wie vor ein großes Gesundheitsproblem weltweit und rangieren laut Weltgesundheitsorganisation als Gesamtmortalitätsursache an zweiter Stelle nach Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Obwohl in den letzten Jahrzehnten erhebliche Fortschritte erzielt wurden, haben Patienten mit rezidivierenden oder refraktären fortgeschrittenen soliden Tumoren immer noch eine allgemein schlechte Prognose. Für diese Patienten gibt es einen hohen ungedeckten medizinischen Bedarf.

Die Studie richtet sich an Patienten mit rezidivierenden und/oder refraktären soliden Tumoren. Es gibt keine Einschränkung hinsichtlich der vorherigen Therapielinien, die ein potenziell in Frage kommender Patient erhalten haben könnte; allerdings sollten die Patienten vor der Behandlung mit IMA202 alle verfügbaren indizierten Standardtherapien erhalten haben, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen. Die Zielgruppe für IMA202-101 sind also Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, die dringend neue Behandlungsmöglichkeiten benötigen.

Die klinische Studie ACTengine® IMA202-101 ist eine First-In-Human (FIH)-Studie bei Patienten mit beliebigen rezidivierenden und/oder refraktären soliden Tumoren, die das Melanom-assoziierte Antigen 1 (MAGEA1) als Krebs-/Germline-Antigen exprimieren. Das ACTengine®-Konzept ist ein von Immatics entwickelter adoptiver zellulärer Therapieansatz (ACT), der auf dem Einsatz von T-Zell-Rezeptor (TCR)-gezüchteten autologen T-Zellen basiert. IMA202 ist ein autologes T-Zell-Produkt, das so entwickelt wurde, dass es einen TCR (R37P1C9) exprimiert, der hochspezifisch für eine vom menschlichen Leukozyten-Antigen (HLA)-A*02:01 präsentierte Zielpeptidsequenz (MAGEA1-003) ist, die vom MAGEA1-Protein abgeleitet ist. Diese klinische Studie ist eine multizentrische, offene, 2 + 2, Dosis-Eskalation/De-Eskalation, FIH Phase 1 Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung mit IMA202 (autologe MAGEA1-003-spezifische T-Zellen) bei MAGEA1-positiven rezidivierten und/oder refraktären Patienten mit soliden Tumoren. Nach der Einwilligung und zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Diagnose einer fortgeschrittenen und/oder metastasierten Erkrankung werden die Patienten auf HLA-A*02:01 getestet. Patienten, die HLA-A*02:01 positiv sind, werden dann daraufhin untersucht, ob ihre Tumore MAGEA1-positiv sind.

(Haupt-)Einschlusskriterien (Screening)

  • Der Patient muss einen pathologisch bestätigten fortgeschrittenen und/oder metastasierten soliden Tumor haben
  • Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein
  • ECOG PS 0 bis 1
  • Der Patient kann jederzeit nach der Diagnose einer fortgeschrittenen und/oder metastasierten Erkrankung am Screening-Verfahren für HLA-A*02:01 und MAGEA1 teilnehmen; eine studienspezifische Tumorbiopsie sollte nur von HLA-A*02:01-positiven Patienten entnommen werden; für einen Patienten, der für diese Studie gescreent werden soll, gibt es keine Einschränkung bezüglich früherer Anti-Tumor-Behandlungen, die er erhalten haben könnte
  • HLA-Phänotyp: HLA-A*02:01-positiv (weitere Details im Prüfprotokoll)
  • Der Patient hat eine adäquate Organ- und Knochenmarkfunktion, definiert als absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x109/L (ohne Unterstützung durch Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor [G-CSF]); Thrombozyten ≥ 75.000/μL; Hämoglobin ≥ 8 g/dL (Wiederholungsmessung erlaubt).
  • Der Patient muss eine messbare Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) haben, die aus routinemäßig durchgeführten Tumorbeurteilungen abgeleitet werden
  • Der Patient muss eine Läsion haben, die für eine Biopsie zugänglich ist, es sei denn, adäquates Gewebe wurde während eines medizinisch notwendigen Eingriffs (z. B. Resektion, Debulking-Operation usw.) gewonnen und das gewonnene Gewebe wurde in RNAlater unter geeigneten Lagerungsbedingungen gelagert
  • Der Patient hat eine adäquate Leberfunktion, definiert durch einen Gesamtbilirubinspiegel ≤ 2,5 x die obere Grenze der Norm (ULN), es sei denn, der Patient hat ein bekanntes Gilbert-Syndrom, und Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN oder ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebertumorläsionen (Wiederholung der Beurteilung erlaubt)
  • Serumkreatinin innerhalb des 1,5-fachen Normalbereichs für das Alter ODER Kreatinin-Clearance mit einer empfohlenen geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) ≥ 50 mL/min/1,73 m2 (Wiederholungsuntersuchung erlaubt)
  • Der Patient hat eine ausreichende Lungenfunktion. Keine schwerwiegende Lungenfunktionsstörung liegen vor, die nach dem Urteil des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten, die Therapie des Prüfplans zu tolerieren, beeinträchtigen oder das Risiko für Komplikationen signifikant erhöhen würde
  • Akzeptabler Gerinnungsstatus: Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) der Prothrombinzeit (PT) der Blutgerinnung ≤ 2,0 x ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 2,0 x ULN (Wiederholungsprüfung erlaubt)
  • Um für eine Leukapherese in Frage zu kommen, muss der Tumor des Patienten MAGEA1 exprimieren, basierend auf den folgenden Punkten:
    a. Bewertung durch IMADetect® RT-qPCR unter Verwendung einer Tumorbiopsieprobe entweder aus dieser Studie oder einer anderen von Immatics gesponserten klinischen Studie, einem IMA-Screening-Protokoll oder einer von Immatics unterstützten IIT
    ODER
    b. Biomarker-Tests mit IMADetect® RT-qPCR auf der Basis von frischem, in RNAlater gelagertem Tumormaterial aus einem früheren medizinisch indizierten Verfahren, das während der Diagnose oder Behandlung einer fortgeschrittenen/metastasierten Erkrankung entnommen wurde
    Hinweis: Wenn das entnommene Gewebe nicht ausreicht, um das Vorhandensein von MAGEA1 zu bestimmen, können sich die Patienten nach Ermessen des Prüfarztes und nach erneuter Zustimmung zu dem Verfahren einer erneuten Biopsie unterziehen.
  • Nur für HCC-Patienten:
    Eine obere Endoskopie (Ösophagogastroduodenoskopie; EGD) ist für alle HCC-Patienten mit bekannter Leberzirrhose innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt erforderlich. Eventuelle Varizen müssen zu diesem Zeitpunkt gemäß den aktuellen institutionellen Standards behandelt werden. Eine Wiederholung einer routinemäßig durchgeführten EGD ist nicht erforderlich, wenn die routinemäßige EGD innerhalb von 6 Monaten vor der studienspezifischen Biopsie durchgeführt wurde, die während des Biomarker-Screenings entnommen wurde.

Die Einschlusskriterien für die Behandlung innerhalb der Studie entnehmen Sie bitte dem Protokoll oder nach Rücksprache mit dem Studienbüro.

(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • Anamnese anderer Malignome (mit Ausnahme von adäquat behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinomen oder Carcinoma in situ) innerhalb der letzten 3 Jahre.
  • Die Patientin ist schwanger (bestätigt durch Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest) oder sie stillt
  • Patienten mit vorheriger allogener Stammzelltransplantation oder Transplantation von festen Organen
  • Die Patienten dürfen kein Lebertransplantationskandidat sein
  • Klinisch nachweisbare hepatische Enzephalopathie oder medikamentös zu behandelnde hepatische Enzephalopathie
  • Patienten mit schweren Autoimmunerkrankungen, einschließlich Patienten mit einer aktiven schweren entzündlichen Darmerkrankung in der Vorgeschichte (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) und Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, systemische progressive Sklerose (Sklerodermie), systemischer Lupus erythematodes oder Autoimmunvaskulitis (z. B. Wegener- Granulomatose) sind von dieser Studie ausgeschlossen
    Hinweis: Nach Ermessen des Prüfarztes können diese Patienten eingeschlossen werden, wenn ihre Erkrankung ohne den Einsatz von Immunsuppressiva gut kontrolliert ist.
  • Jede Erkrankung, die eine Leukapherese kontraindiziert
  • HIV-Infektion, aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion, aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, laufende aktive Anti-HCV-Behandlung oder nachweisbare HBV- oder HCV-Viruslast beim letzten Laborbericht. Patienten, die sowohl eine HBV- als auch eine HCV-Infektion haben, werden vom Screening und der Studienteilnahme ausgeschlossen.
    a. Patienten mit einer HCV-Infektion in der Anamnese und mit einer nicht nachweisbaren Viruslast laut letztem Laborbericht und/oder abgeschlossener Anti-HCV-Behandlung, aber HCV-Antikörper-positiv, sind zugelassen.
    b. Patienten mit einer behandelten HBV-Infektion in der Anamnese sind zugelassen, wenn die Viruslast laut letztem Laborbericht nicht nachweisbar ist.
    Hinweis: Patienten mit kontrollierter HBV-Infektion, definiert durch eine abgeklungene (Anti-HBsAg-negativ, Anti-HBc-positiv) oder chronisch stabile (Anti-HBsAg-positiv) HBV-Infektion, sind für das Screening zugelassen. Patienten mit aktiver HBV-Infektion, die nicht mit Anti-HBV behandelt werden, werden ausgeschlossen.
  • Der Patient hat systemische Kortikosteroide (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 2 Wochen vor der Leukapherese erhalten. Der Patient hat innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese andere Anti-Tumor-Therapien erhalten, einschließlich Chemotherapie, Operation, palliative Strahlentherapie, Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI; z. B. Erlotinib, Gefitinib) und Prüfmedikamente. Für die Hormontherapie ist keine Wash-out-Periode erforderlich.
    Hinweis: Der Patient darf innerhalb von 4 Monaten vor der Lymphdrainage keine ausgedehnte Strahlentherapie der Lunge oder Leber erhalten haben.
  • Bei dem Patienten ist, basierend auf der Vorgeschichte und der körperlichen Untersuchung, eine der folgenden kardialen Erkrankungen bekannt: unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck > 140/100) trotz optimaler Therapie, unkontrollierte Angina pectoris, ventrikuläre Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II oder höher), Ausgangswert der linksventrikulären Ejektionsfraktion ≤ 50 %, frühere oder aktuelle Kardiomyopathie, Vorhofflimmern mit einer Herzfrequenz von > 100 Schlägen pro Minute, instabile ischämische Herzerkrankung (Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Leukapherese oder Angina pectoris, die mehr als einmal wöchentlich die Einnahme von Nitraten erfordert).
  • Der Patient hat gleichzeitig eine schwere und/oder unkontrollierte medizinische Erkrankung, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte (z.B. unkontrollierter Diabetes, schwere Infektion, die eine aktive Behandlung erfordert, schwere Unterernährung, chronische schwere Leber- oder Nierenerkrankung)
  • Überempfindlichkeit gegen CY, FLU oder IL-2 in der Vorgeschichte
  • Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen eines der Rescue-Medikamente müssen ausgeschlossen werden, wenn es nur ein Rescue-Medikament gibt oder der Patient auf alle sensibel ist
  • Anamnestische oder aktuelle Immunschwächekrankheit oder vorherige Behandlung, die die Immunfunktion beeinträchtigt, nach Ermessen des Prüfarztes
  • Jeder andere Zustand, der nach dem Urteil des Prüfers die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienabläufe kontraindizieren würde
  • Die folgenden soliden Tumore sollten ohne vorherige Rücksprache mit dem Sponsor nicht in das anfängliche Screening eingeschlossen werden, da die Wahrscheinlichkeit einer Tumor-Biomarker-Expression gering ist: Kolon-Adenokarzinom, Glioblastoma multiforme, Nierenkarzinom, Gliom niedrigeren Grades, Mesotheliom, Pankreas-Adenokarzinom, Phäochromozytom, Paragangliom, Prostata-Adenokarzinom, Rektum-Adenokarzinom oder Schilddrüsenkarzinom
  • Patienten mit einer aktiven Virusinfektion (z. B. COVID-19, Influenza, Schweres Akutes Respiratorisches Syndrom [SARS], MERS) sind während des ersten Screenings ausgeschlossen; nach vollständiger Genesung kann das Screening begonnen oder fortgesetzt werden. Bei Patienten mit bestätigter oder vermuteter COVID-19-Infektion kann das Screening frühestens 2 Wochen nach vollständiger Genesung oder einem negativen SARS-CoV-2-Test beginnen oder fortgesetzt werden.

 


 

IMA203-101 - in Rekrutierung –

Studientitel:

Phase 1 study evaluating genetically modified autologous T cells expressing a T-cell receptor recognizing a cancer/germline antigen in patients with recurrent and/or refractory solid tumors (ACTengine® IMA203-101)

Phase-1-Studie zur Evaluierung genetisch modifizierter autologer T-Zellen, die einen T-Zell-Rezeptor exprimieren, der ein Krebs-/Keimbahn-Antigen erkennt, bei Patienten mit rezidivierenden und/oder refraktären soliden Tumoren (ACTengine® IMA203-101)

Zusammenfassung

Rezidivierende oder refraktäre fortgeschrittene Krebserkrankungen sind nach wie vor ein großes Gesundheitsproblem weltweit und rangieren laut Weltgesundheitsorganisation als Gesamtmortalitätsursache an zweiter Stelle nach Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Obwohl in den letzten Jahrzehnten erhebliche Fortschritte erzielt wurden, haben Patienten mit rezidivierenden oder refraktären fortgeschrittenen soliden Tumoren immer noch eine allgemein schlechte Prognose. Für diese Patienten gibt es einen hohen ungedeckten medizinischen Bedarf.

Die Studie richtet sich an Patienten mit rezidivierenden und/oder refraktären soliden Tumoren. Es gibt keine Einschränkung hinsichtlich der vorherigen Therapielinien, die ein potenziell in Frage kommender Patient erhalten haben könnte; allerdings sollten die Patienten vor der Behandlung mit IMA203 alle verfügbaren indizierten Standardtherapien erhalten haben, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen. Die Zielgruppe für IMA203-101 sind also Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, die dringend neue Behandlungsmöglichkeiten benötigen.

Die klinische Studie ACTengine® IMA203-101 ist eine First-In-Human (FIH)-Studie bei Patienten mit beliebigen rezidivierenden und/oder refraktären soliden Tumoren, die das Melanom-assoziierte Antigen (PRAME) als Krebs-/Germline-Antigen exprimieren. Das ACTengine®-Konzept ist ein von Immatics entwickelter adoptiver zellulärer Therapieansatz (ACT), der auf dem Einsatz von T-Zell-Rezeptor (TCR)-gezüchteten autologen T-Zellen basiert. IMA203 ist ein autologes T-Zell-Produkt, das so entwickelt wurde, dass es einen TCR (R11P3D3_KE) exprimiert, der hochspezifisch für eine vom menschlichen Leukozyten-Antigen (HLA)-A*02:01 präsentierte Zielpeptidsequenz (PRAME-004) ist, die vom PRAME-Protein abgeleitet ist. Diese klinische Studie ist eine multizentrische, offene, 3 + 3, Dosis-Eskalation/De-Eskalation, FIH Phase 1 Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung mit IMA203 (autologe PRAME-spezifische T-Zellen) bei PRAME-positiven rezidivierten und/oder refraktären Patienten mit soliden Tumoren. Nach der Einwilligung und zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Diagnose einer fortgeschrittenen und/oder metastasierten Erkrankung werden die Patienten auf HLA-A*02:01 getestet. Patienten, die HLA-A*02:01 positiv sind, werden dann daraufhin untersucht, ob ihre Tumore PRAME-positiv sind.

(Haupt-)Einschlusskriterien (Screening)

  • Der Patient muss einen pathologisch bestätigten fortgeschrittenen und/oder metastasierten soliden Tumor haben
  • Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein
  • ECOG PS 0 bis 1
  • Der Patient kann jederzeit nach der Diagnose einer fortgeschrittenen und/oder metastasierten Erkrankung am Screening-Verfahren für HLA-A*02:01 und PRAME teilnehmen; eine studienspezifische Tumorbiopsie sollte nur von HLA-A*02:01-positiven Patienten entnommen werden; für einen Patienten, der für diese Studie gescreent werden soll, gibt es keine Einschränkung bezüglich früherer Anti-Tumor-Behandlungen, die er erhalten haben könnte
  • HLA-Phänotyp: HLA-A*02:01-positiv (weitere Details im Prüfprotokoll)
  • Der Patient hat eine adäquate Organ- und Knochenmarkfunktion, definiert als absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x109/L (ohne Unterstützung durch Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor [G-CSF]); Thrombozyten ≥ 75.000/μL; Hämoglobin ≥ 8 g/dL (Wiederholungsmessung erlaubt).
  • Der Patient muss eine messbare Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) haben, die aus routinemäßig durchgeführten Tumorbeurteilungen abgeleitet werden
  • Der Patient muss eine Läsion haben, die für eine Biopsie zugänglich ist, es sei denn, adäquates Gewebe wurde während eines medizinisch notwendigen Eingriffs (z. B. Resektion, Debulking-Operation usw.) gewonnen und das gewonnene Gewebe wurde in RNAlater unter geeigneten Lagerungsbedingungen gelagert
  • Der Patient hat eine adäquate Leberfunktion, definiert durch einen Gesamtbilirubinspiegel ≤ 2,5 x die obere Grenze der Norm (ULN), es sei denn, der Patient hat ein bekanntes Gilbert-Syndrom, und Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN oder ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebertumorläsionen (Wiederholung der Beurteilung erlaubt)
  • Serumkreatinin innerhalb des 1,5-fachen Normalbereichs für das Alter ODER Kreatinin-Clearance mit einer empfohlenen geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) ≥ 50 mL/min/1,73 m2 (Wiederholungsuntersuchung erlaubt)
  • Der Patient hat eine adäquate Lungenfunktion: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde, forcierte Vitalkapazität und Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid ≥ 50 % des vorhergesagten Wertes (korrigiert für Hämoglobin) und Sauerstoffsättigung > 92 % bei Raumluft
  • Akzeptabler Gerinnungsstatus: Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) der Prothrombinzeit (PT) der Blutgerinnung ≤ 2,0 x ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 2,0 x ULN (Wiederholungsprüfung erlaubt)
  • Um für eine Leukapherese in Frage zu kommen, muss der Tumor des Patienten PRAME exprimieren, basierend auf den folgenden Punkten:
    a. Bewertung durch IMADetect® RT-qPCR unter Verwendung einer Tumorbiopsieprobe entweder aus dieser Studie oder einer anderen von Immatics gesponserten klinischen Studie, einem IMA-Screening-Protokoll oder einer von Immatics unterstützten IIT
    ODER
    b. Biomarker-Tests mit IMADetect® RT-qPCR auf der Basis von frischem, in RNAlater gelagertem Tumormaterial aus einem früheren medizinisch indizierten Verfahren, das während der Diagnose oder Behandlung einer fortgeschrittenen/metastasierten Erkrankung entnommen wurde
    Hinweis: Wenn das entnommene Gewebe nicht ausreicht, um das Vorhandensein von PRAME-004 zu bestimmen, können sich die Patienten nach Ermessen des Prüfarztes und nach erneuter Zustimmung zu dem Verfahren einer erneuten Biopsie unterziehen.

Die Einschlusskriterien für die Behandlung innerhalb der Studie entnehmen Sie bitte dem Protokoll oder nach Rücksprache mit dem Studienbüro.

(Haupt-)Ausschlusskriterien

  • Anamnese anderer Malignome (mit Ausnahme von adäquat behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinomen oder Carcinoma in situ) innerhalb der letzten 3 Jahre.
  • Die folgenden soliden Tumore sind aufgrund der geringen Wahrscheinlichkeit einer Tumor-Biomarker-Expression ausgeschlossen: Kolon-Adenokarzinom, Glioblastoma multiforme, Nierenchromophobe, niedriggradige Gliome, Mesotheliom, Pankreas-Adenokarzinom, Phäochromozytom, Paragangliom, Prostata-Adenokarzinom, Rektum-Adenokarzinom, Schilddrüsen-Karzinom oder Magen-Adenokarzinom
  • Die Patientin ist schwanger (bestätigt durch Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest) oder stillt
  • Patienten mit schweren Autoimmunerkrankungen, einschließlich Patienten mit einer aktiven schweren entzündlichen Darmerkrankung in der Vorgeschichte (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) und Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, systemische progressive Sklerose (Sklerodermie), systemischer Lupus erythematodes oder Autoimmunvaskulitis (z. B. Wegenersche Granulomatose) sind von dieser Studie ausgeschlossen
    Hinweis: Nach Ermessen des Prüfarztes können diese Patienten eingeschlossen werden, wenn ihre Erkrankung ohne den Einsatz von Immunsuppressiva gut kontrolliert ist
  • Der Patient hat eine der folgenden kardialen Erkrankungen: unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck > 140/100) trotz optimaler Therapie, unkontrollierte Angina pectoris, ventrikuläre Arrhythmien, Stauungsbedingte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse 2 oder höher), Ausgangswert der linksventrikulären Ejektionsfraktion ≤ 50 %, frühere oder aktuelle Kardiomyopathie, Vorhofflimmern mit einer Herzfrequenz > 100 bpm, instabile ischämische Herzerkrankung (Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Leukapherese oder Angina pectoris, die eine mehr als einmal wöchentliche Anwendung von Nitraten erfordert).
  • Patienten mit vorheriger allogener Stammzelltransplantation oder Transplantation von festen Organen
  • Der Patient hat gleichzeitig eine schwere und/oder unkontrollierte medizinische Erkrankung, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte (z.B. unkontrollierter Diabetes, schwere Infektion, die eine aktive Behandlung erfordert, chronische Nierenerkrankung)
  • Überempfindlichkeit gegen CY, FLU oder IL-2 in der Vorgeschichte
  • Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen eines der Rescue-Medikamente müssen ausgeschlossen werden, wenn es nur ein Rescue-Medikament gibt oder der Patient auf alle in einer Gruppe sensible ist
  • Anamnestische oder aktuelle Immunschwächekrankheit oder vorherige Behandlung, die die Immunfunktion beeinträchtigt, nach Ermessen des Prüfarztes
  • HIV-Infektion, aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion. Eine Vorgeschichte mit behandeltem HBV oder HCV ist zulässig, wenn die Viruslast per qPCR und/oder Nukleinsäuretestung nicht nachweisbar ist
    Hinweis: Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) mit kontrollierter HBV-Infektion, definiert durch abgeklungene (Anti-HBV-Oberflächenantigen [HBs-Ag] Antikörper (Ab) negativ, Anti-Kernantigen [HBc-Ag] Ab positiv) oder chronisch stabile (Anti-HBs-Ag Ab positiv) HBV-Infektion, sind für das Screening zugelassen. Patienten mit aktiver HBV-Infektion, die nicht mit Anti-HBV behandelt werden, werden ausgeschlossen. Patienten mit HCV-Infektionen sind für das Screening zugelassen; Patienten mit sowohl HBV- als auch HCV-Infektionen sind jedoch vom Screening ausgeschlossen
  • Behandlung mit jeglicher Anti-Tumor-Therapie, Chemotherapie, Strahlentherapie (zu therapeutischen Zwecken), Prüftherapien, Statintherapie, chronische Anwendung von systemischen Kortikosteroiden (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder größere Operationen innerhalb von 2 Wochen vor der Leukapherese (Abschnitt 6.1.3)
  • Jeder Zustand, der eine Leukapherese kontraindiziert
  • Jeder andere Zustand, der nach dem Urteil des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde
 
 
 
 

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für Leukämiestudien, Lymphomstudien, Myelomstudien, Sarkomstudien, Gastrointestinale und Thorakale Studien

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