Medizinische Klinik A

In der Onkologie zeigen konventionelle zytotoxische Chemotherapeutika oft nur eine begrenzte Spezifität für Tumorgewebe, was häufig zu unerwünschten Nebenwirkungen an gesunden Organen führt. Eine elegante Möglichkeit, diese Nachteile zu umgehen, liegt in der gezielten Anreicherung von therapeutischen Substanzen im Tumorgewebe durch monoklonale Antikörper, die selektiv an tumor-assoziierte vaskuläre Zielstrukturen binden. Aufgrund ihrer immanenten Erreichbarkeit für systemisch applizierte Substanzen erscheinen Antigene, die innerhalb des Tumorgewebes nicht auf den Tumorzellen selbst, sondern im tumor-assoziierten Gefäßsystem oder in der subendothelialen Matrix exprimiert werden, als Zielstrukturen für Antikörper-basierte zielgerichtete Therapien besonders attraktiv. Ein Schwerpunkt der Arbeitsgruppe liegt daher in der Evaluation von Antikörper-Zytokin-Fusionsproteinen (sog. Immunzytokine) in der Behandlung hämatologischer Neoplasien. So konnte u.a. gezeigt werden, dass Interleukin-2-basierte Immunzytokine sowohl bei aggressiven und indolenten B-Zell-Lymphomen, als auch bei der Akuten Myeloischen Leukämie (AML) ein hohes therapeutisches Potential durch Rekrutierung und Aktivierung von Immuneffektorzellen am Ort der Krankheitsentstehung entfalten. Diese Konzepte finden zurzeit Anwendung in verschiedenen Phase I Studien bei Patienten mit AML (z.B. im Rezidiv nach allogener Stammzelltransplantation). Ein weiterer Schwerpunkt der Arbeitsgruppe besteht in der Identifikation neuer vaskulärer Targets mit Hilfe proteomischer und bioinformatischer Methoden. In diesem Forschungsbereich besteht eine Kooperation zu Prof. Dario Neri (ETH Zürich, Schweiz), Dr. Tim Fugmann (Philochem AG, Otelfingen, Schweiz) und Dr. Christoph Rösli (ehemals DKFZ Heidelberg). So konnten wir kürzlich einen Atlas von Blutstrom-exponierten, AML-assoziierten Knochenmarkantigenen erstellen, der nun als Basis für die Entwicklung neuer Antikörper-basierter Therapien für die Behandlung der AML dient. Dabei untersuchen wir die Kandidatenproteine nicht nur auf ihre Nutzbarkeit als Zielstrukturen für therapeutische Antikörper oder Antikörperderivate, sondern auch auf ihre funktionelle Bedeutung in der Pathophysiologie der AML. Expression von Collagen-VI im Knochenmark bei  AML (A) und im normalen Knochenmark (B). In der konfokalen Mikroskopie (C) wird die subendotheliale Lokalisation des Targets (grün) deutlich.